吴三桂已经离开四川前往汉中，此时原本已被搞定的四川又出现了反复，成都、嘉定等地又被南明永历政权残余力量所控制。先前在保宁击败刘文秀部后，吴三桂曾向朝廷首议进取成都，以为根本。即在成都省会之区，首立根本，设以重兵，有贼拒战，无贼则耕，根本既立，庶可渐次进取。顺治帝大为赞许，称赞他“真为国家久远之计”。但是顺治帝同时又表示：“大军驻扎成都，路远民稀，钱粮转运维艰，眼下不宜采取此计划。”他要吴三桂与李国翰暂回汉中，他所属的四城壮丁，移至沔县（陕西勉县附近）一带分驻。
顺治十二年（永历九年，1655年）四月，四川巡抚李国英上奏：“云南、贵州还未平定，征兵转饷，因一隅之地，而拖累数省已安之民，旷日持久，势必坐而自困。以我强大兵力，还不能平定，不是我兵不强，粮饷不足，是由封疆之臣畏难避苦，利纯功罪之念，先入于中，却把忧患都推给了陛下一人承担。”他指出，吴三桂与李国翰部现驻扎汉中，蓄锐甚久，应分道出兵，与已在湖南、两广的清军，进行首尾夹击，必歼敌之，从而彻底解决问题。因此他建议朝廷，命令吴三桂与李国翰先率兵驻镇保宁，为各路之统领，派兵先取成都，次取重庆，以扼咽喉。此举即为收滇、黔之张本。
李国英的奏言对吴三桂是很不利的，就差没直接骂他了。
吴三桂知道此份奏折的内容后，于七月十二日上疏，他声辩说，取成都为根本之计的建议，是他最早提出来的，而李国英不过是剽窃了他的思路罢了。所谓畏避等论，不知他用意何在！同时他进一步说明自己的方略，以成都为根本，将来进取滇黔皆有基，而接济亦可资一臂之力。这样，守也可守，战也可战，操掌主动权，一劳永逸。若真如李国英所说的，驻镇保宁一隅，恐非得算。同时为了表明自己的忠心与决心，他向顺治帝提出坚决要求出征，由他率领在四川的各镇官兵为前驱，进取成都、嘉定，待收复这两地后，如让他共守，他可把属下官兵家口迁入成都；如命巡抚固守，他仍带部属回汉中。他还说，目下“南方多事，狡寇狂逞”，他不能安居汉中。如“皇上不以臣为无用”，请下命令，独当一面军事，“臣何敢辞焉！”他要求朝廷早定机宜，他随时听候召遣。
看了吴三桂的奏折，顺治帝在心中还是认同的。
但做皇帝是需要些政治手腕的，不会轻易表明自己的态度。顺治帝对吴三桂与李国英两方的意见，并没有拿出一个明确态度。他将李国英的奏文交付“所司密议”，却迟迟未见拿出具体方略。不过对于吴三桂，他还是给予了安抚，他下诏称：朝廷虑及路远民稀，转运粮饷艰难，还不打算让吴三桂攻打成都，至于云贵，还要视以后的形势再定。因此，他要吴三桂安心驻扎汉中。
顺治十三年，形势基本稳定，清廷基本控制了全国。此时云贵的永历政权和东南沿海的郑成功部还在继续着抵抗。这年四月，正如都察院左副都御史魏裔介指出的：“天下民生所以不安者，以云贵有孙可望，海上有郑成功也。”足见孙、郑两人的势力与影响之大。不过令人没想到的是，次年即顺治十四年（1657年）九月，南明永历政权秦王孙可望携妻奔赴长沙，向五省经略总督洪承畴投降。顺治帝宽恕了他以往的反清行为，并且给予了很高的封赏。趁着这个大好机会，顺治帝决定最后彻底消灭永历政权。吴三桂出征贵州、云南的时机到了。
偶然中从来就存在着必然。孙可望投降原来事出有因，这南明政权虽偏安一隅，但其中却是山头林立。即使被清军追着打，形势非常危急的情况下，这内斗也从来没停止过。亲父子亲兄弟，在权力面前都难免撕破脸，非你死即我亡，更何况所谓的结义兄弟呢！孙可望投降事件还真就跟他的结义兄弟李定国有关。
当年，这两人被张献忠收为义子，也一并改姓了张。同时被收为义子的还有艾能奇、刘文秀。这孙可望天生机灵，很善于揣摩张献忠的心思，再加上自身也确实有能力，处理任何事情都是井井有条，滴水不漏，所以格外受张献忠器重，被列为长子。后来，张献忠封孙可望为平东将军，李定国为安西将军，艾能奇为定北将军，刘文秀为抚南将军，这四人同为张献忠义子，彼此皆以兄弟相称，张献忠的部下都尊称这四人为“帅主”。
张献忠战死后，这四人自四川经贵州，进入云南。他们招降世守云南三百余年的原明朝黔国公沐天波，进而控制了整个云南。此时他们又恢复自己本来姓氏，自封王号：孙可望自称“平东王”、艾能奇称己为“定北王”、李定国则称“安西王”、刘文秀号“抚南王”。这四人不分伯仲，实力相当。孙可望心大，很想成为众诸侯之盟主，但李定国偏偏不服气，很多事上都与孙可望对着干。这让孙可望很是不爽，很想找个机会把李定国给收拾了，从而树立自己的权威。
一次在演武场上，在全军面前，孙可望以李定国对自己不敬为借口，下令将其责打一百军棍。事后，孙可望还想玩玩“恩威并施”的政治手腕，亲自到李定国家中，好言相劝。原本都是一方诸侯，谁也强不过谁，谁也低不过谁，没有绝对的压制他人的实力，玩“恩威并施”结果只会恰恰相反。孙可望在李定国家中的拙劣表演，极大地刺激着李定国，他将此视为“奇耻大辱”，内心涌动着更大的仇恨。不久以后，这两人都降了永历政权。孙可望被封为“秦王”，李定国被封为“公爵”。一是嫌自己爵位低，不服，二是想让孙可望难堪，李定国对永历帝称：“我等无尺寸功，何敢受朝廷之封！”这一招，将了孙可望一军，这孙可望对爵位受也不是，不受也不是，两人之间的矛盾与仇恨从此更大了。
总体来讲，李定国的能力并不在孙可望之下，但孙可望始终对李定国百般压制。而李定国取得桂林大捷后，孙可望很是妒忌。李定国因有政治资本，对孙可望的压制，反抗得比以往更为坚决。孙可望终于忍不住下了杀心。他约李定国到沅州喝酒，企图在酒宴上一举干掉李定国。不料未等他动手，便走漏了消息。李定国长叹：“本欲共图恢复，今忌刻如此，安能成功！”后率部前往广西。孙可望杀人不成，恼羞成怒，他获密报，李定国驻兵柳州，遂派冯双礼率三万精兵企图偷袭。不料李定国烧粮草而走，回师击败追兵。
孙可望自投入永历政权，仗着自己的实力，一向飞扬跋扈，把持朝政。一度甚至做起了皇帝的美梦，他授意手下，逼永历“禅位”给他。后虽由于朝中其他势力的联合阻挠，未获成功。但他仍一意孤行，陷害忠良，为所欲为，自设内阁，自铸大印。永历八年三月，永历帝因惧孙可望加害，传密旨，令李定国统兵入卫。但消息泄露，孙可望大怒，与部下马吉翔、庞天寿等密谋，以永历的名义，下达旨意，把参与其事的以大学士吴贞毓为首的十八人全部判为斩立绝。行刑之日，吴贞毓等十八人面不改色，赋诗以明心志。
翰林院检讨蒋乾昌诗云：“奸臣祸国从来惨，志士成仁自古愁；十载辛勤为报国，孤臣百折思忧时。”
大学士吴贞毓诗云：“……击奸未遂身先死，一片丹心不肯休！”
最后这十八人向在场众官员拱手道：“我们去了！中兴大事就交付各位了。但各位都要忠于朝廷，切不可附庞天寿、马吉翔卖国，我们虽死犹生！”说完，引颈受刑。观者无不垂泪泣涕。
顺治十三年三月，李定国奉永历密诏，突袭安隆府，击败孙可望部，奉迎永历帝，前往云南，以昆明为“滇都”。永历帝以护驾有功封李定国为晋王、刘文秀为蜀王，其他有功人员都一一得到封赏。
孙可望吃了大亏，很是不甘心，于次年（永历十一年，1657年）八月，率全部兵马共计十余万，开赴云南，欲与李定国决一死战。谁料刘文秀、马惟兴与白文选等已与李定国约为内应，临战时，阵前倒戈，孙大败而逃。到三水时，随从人员仅剩二百余人，至贵州时，孙可望左右皆叛，随从仅仅骑兵十余人。刘文秀、白文选率兵追赶，孙可望感到自己此时已是穷途末路，无奈之下，只好降了清。
据偏沅巡抚袁廓宇奏报：当孙可望被李定国击败时，已派遣部将程万里等人前往清军联络，并“请兵复仇”。而当孙可望前往投奔清军，行至沙子岭时，被南明总兵杨武伏击，几乎被活捉。清军闻讯，前去增援，孙可望才侥幸逃脱，携妻逃入清军营中。此次战斗，招降南明总兵、都督二十二人，太仆寺卿官员一人，副将、参将、游击等将官一百余人、内官二十二人、兵丁家口五百余人、马五百余匹。十一月五日，孙可望与妻子及随行属官百余员与兵数千人至保庆（湖南邵阳）投降，受到当地清朝官员的优礼相待。然后，把他们护送到长沙，总督洪承畴接受了他们的投降。
十二月初六日，洪承畴将此事及“安插事宜”向朝廷作了报告。孙可望为表示他降清的决心与诚意，于十二月十日率部在长沙集体剃发，并将他携带的“秦王之宝”镀金银印一颗上交。洪承畴按清廷仪制，发给众人帽袍带靴。十九日，洪承畴向朝廷报告说：“伪王自云贵慕义来归，凡伪官员兵丁人等皆系全发，今顶感皇上鸿恩，一遵照本朝功令，足见归顺真诚。”碰巧，湖南巡抚周季琬来长沙巡视，会见了孙可望，向他“宣布朝廷德意”。孙与部属“益为感奋”，他亲自写了奏疏，向顺治帝表达了感激涕零之情。洪承畴见孙可望降清之心确是真诚，便约同湖广总督李荫祖、湖广巡抚张长庚、偏沅巡抚袁廓宇、湖南巡抚周季琬等联合署名，把孙可望降后的情况，向顺治帝作了报告。
顺治帝接到孙可望投降的奏报后，于十二月六日颁下圣旨，封孙可望为义王。二十六日，圣旨到达长沙。洪承畴率全城官员，会见孙可望，当面向他宣读圣旨。孙可望跪听时，已情不自禁，泪流满面。天恩如此浩荡，孙可望当即上疏，表示誓死效忠大清皇朝，要为大清皇朝壮丽、辉煌的伟大事业赴汤蹈火、奋斗终生。洪承畴立刻派人将此奏疏驰送北京。
客观地说孙可望此次之降，确实使南明永历政权遭到严重打击，内部更加动荡不稳。清军此时乘势出兵，实为一个难得的好机会。吴三桂也看出了这一点，为抢头功，他立即向朝廷上疏：“孙、李治兵相攻，今可望投诚归化，变化之际，人心未定，大兵宜速进贵州。此卞庄刺虎之时也。”
顺治帝原本就有借此机会彻底解决永历小朝廷的想法，而孙可望、吴三桂二人的奏折更是让他下了决心。顺治十四年十二月中旬，顺治帝下达了进军云贵的圣命。他首先命吴三桂与李国翰：逆贼煽乱云贵，骚扰地方已久。今贼李定国与孙可望互相攻战，可望来降。趁此贼党内乱，人心未定之际，特命王为“平西大将军”，同固山额真侯墨尔根侍卫李国翰统兵进讨。尔等统领所属官兵及汉中、四川各官兵，由四川前往贵州，相机进取……顺治帝在敕谕中特别提到吴三桂凡事都应与李国翰等会议后而行，不得固执己见，不经讨论就轻举妄动。切不可以为我方兵强，就轻敌。对南明官兵，拒不投降的，一律歼灭。有被胁从，而我将士一到，立即迎降的，都免于处死。若能擒获他们的首领向我方投诚的，要分别予以升赏。并应切记，此番进兵，部队必须严明纪律，严禁士卒将吏骚扰、侵害百姓，凡归顺良民，不得扰害。
顺治帝考虑得很周到，他指示吴三桂等：待出征之日，汉中、四川地方仍酌量留兵防守。此后无论大小战斗，各将领或功或罪都应一并查实并速向朝廷奏报。各官犯有小过错的，可以当即处理，不必另行请示朝廷。骁骑校、护军校以下军官，“无论大小罪过，俱商酌径行处分”。
最后，顺治帝要求吴三桂受此重任，更应“殚尽心力，务期收取贵州，剿荡逆寇，早奏凯歌！待平定后，立即向朝廷奏报，等候朝廷的下一步命令”。
顺治帝令吴三桂与李国翰由汉中出发，经四川，直取贵州。同时他又颁下圣旨，封固山额真（都统）卓布泰为“征南将军”，会同提督线国安所属官兵及湖南调发的官兵为一路军，由广西前往贵州，相机进取。
接着顺治帝又封宗室罗托为“宁南靖寇大将军”，命他会同固山额真济席哈及洪承畴部调去的部分清军，由湖南前往贵州，相机进取。洪承畴身兼湖广、江西、广西、云南、贵州五省经略之要职，顺治帝命他可以同罗托大军同行，或随大军之后而行，自行酌定。
顺治十五年（1658年）正月初九日，顺治帝任命多罗信郡王多尼为“安远靖寇大将军”，同多罗平郡王罗可铎，多罗贝勒尚善、杜兰，固山额真伊尔德、阿尔津、巴思汉、卓罗统领清军进取云南。同时还征调御前侍卫及王、贝勒、贝子、公等护卫皆酌置随征。顺治帝特别指示吴三桂等三路大军克取贵州后，“即宜乘机进取云南”。大军于顺治十五年（1658年）二月二十五日同时进兵。
清军三路进攻的消息传到云南，“上下震恐”。李定国很清楚孙可望对此地地形极为熟悉，而各处守将又都是他的旧部，为防止这些人临阵倒戈，他不得不临阵换将，统统派上自己的人。他派遣自己的部将刘正国与杨武据守三坡、红关一带，专门防卫吴三桂一路军，派马进忠守贵州。刘正国与杨武前来三坡、红关诸隘，据险设下伏兵和象群严阵以待。因吴三桂已得到孙可望所献贵州、云南地图，探明“险隘要害，行军设伏”之处，所以一路上他都有防备。四月二十五日，吴三桂部行至三坡一带，刘正国的伏兵发现对方早有警觉，再加上兵力上占有绝对优势，便无心恋战，经水西（黔西）逃回云南。
吴三桂部继续前进，至桐梓（今仍名）。驻守此城及以南的四渡站诸隘口的守将郭李爱、刘董才、王明池、朱守全、王刘苍、总兵王友臣等见大势已去，率五千官兵及家眷，还有大象，向吴三桂投降。王友臣是永历政权兴宁伯王兴的儿子，王兴被李定国调到云南去了，他与部下的家口都留在绥阳。当吴三桂大军杀至桐梓时，其子王友臣便决心投降，他先派中军朱尚文前往吴营联络投降事宜，在得到吴三桂的承诺后，便率部投降。过了四渡站，便是贵州北部重镇遵义，此处守将及全军压根就没准备抵抗，见清军到来，大开城门而降。该城储粮充足，有三万余石，正好为清军提供了补给。
六月初，清廷接到前线捷报：清军收复重庆。然后又是一连串的喜报，清军不断收获胜利。不过就在吴三桂顺利向贵州进军时，突然从重庆传来紧急消息：据守四川与湖南交界处的农民军余部与明军残部联合攻击重庆。他们在刘体纯、袁宗第、李来亨、谭诣、谭弘、谭文等率领下，共十六营水师，直抵重庆城下。吴三桂闻讯大为吃惊，急忙还师重庆。城内外清军以火力上的优势猛轰农民军与明军的战船，反清力量伤亡极大，被迫撤退。吴三桂考虑到重庆、遵义两地为军事重镇，战略意义极大，若此两地有闪失，后果不堪设想，为此他调来四川巡抚高民瞻、建昌总兵王明德部赴重庆协防，命令永宁总兵严自明等待援军到来。而他自己则在做好安排后，率部开赴遵义。
七月二十八日，定西将军、墨尔根侍卫李国翰突患急病，没几天便死于遵义。他死后，前线指挥权很自然地便归于吴三桂一人之手。
清三路大军来势凶猛，征抚并用，没多久贵州全境便被清军占领。此后吴三桂驻守遵义，卓布泰驻守独山州，宁南靖寇大将军罗托驻贵阳。他们一边休整部队，补充兵员、粮草，一边等候朝廷新的指令。
朝廷的圣旨下来了。
顺治帝特遣专使传达旨意：“克取贵州，如云南机有可乘，大兵马匹行得，即乘势进取，不必候旨。如大兵马匹疲弱，候安远（靖寇）大将军（信郡王多尼）到日，三路进取云南。宁南靖寇大将军（罗托）驻贵州，俟开服云南，回荆州。”
在接到圣旨后，各路大军便就地待命、休整，等信郡王多尼到来再一同进兵。
清军仍分三路进攻，以吴三桂为北路，自遵义出兵，取道水西（黔西），攻取七星关，至昆明，计行军一千五百余里；以卓布泰为南路，自都匀（贵州都匀市）出师，沿广西，贵州边界，经平浪、永顺（广面板岭东），出安隆所（贵州安龙），直趋黄草坝、罗平州，至昆明，计行程一千八百余里；多尼自为中路，由贵阳出兵，经关岭（贵州关岭布依族苗族自治县），铁索桥，进入云南，至昆明，计行程一千余里。三路大军约定：十二月会师昆明。
清军的进攻动向非常明显，南明永历朝虽“差劲”，但也很快明白了清军的“意思”。满朝上下大感惊慌，最后永历帝命晋王李定国据敌迎战。
清三路大军集结完毕，势不可当。明军先由中路出关岭，张先璧路告急，便移师黄草坝，过了一段时间后，越过石关，在遮炎河驻扎。驻守鸡公背的冯双礼部，因地处峻岭，后勤补给极为困难，士卒甚至连饭都吃不饱。白文选部驻守的生界，孤悬滇、蜀交界之处，一旦有难，友军部队很难迅速增援。
十一月初十日，吴三桂统本部人马及援剿左路镇总兵沈应时、右路镇总兵马宁部等，自遵义出师。白文选得到情报，于十二日拂晓，率部由生界退回七星关守险。此关四周环山，山下有条七星关河，水势汹涌，山上林木茂盛，中有一线天相连，形如桥梁，故称为“天生桥”，其实并没有桥。
十二月二日，吴三桂大军经水西赴天生桥，在苗等少数民族聚居区扎营。第二天，天微微亮，清军忽然由天生桥攻击乌撒军民府，扼住七星关大道，一下子便堵住了白文选的退路。白文选感到大事不妙，急忙放弃七星关，向西南方向撤退至可渡桥（位于云贵边界可渡河）。此时该处守将马宾已率部逃走，白文选只得命人放火焚桥，进入云南，驻扎于霑盖州（曲靖北，今仍名）。他很担心自己家眷的安全，想撤回昆明。此时清军已占领乌撒军民府，信郡王多尼经安庄卫，渡过盘江，至松岭卫，击退此处白文选部的两万守军，继续向昆明进发。
在此同时，卓布泰部从贵州都匀进军，直取安隆，攻占盘江罗颜渡口。明军据险死守，将此处船只压上重物全部沉入河底，清军一时被挡住了去路。不久泗城土司岭继禄向清军告密，清军在他的指引下捞起沉船，连夜渡河。明军猝不及防，乱战中总兵官张骐战死，前来援救的李定国副将张成亦战死，参将吴子圣只得率部撤退。李定国得知此消息心急如焚，火速率军三万前来增援。在安隆附近的罗炎河、凉水井（兴义东）明军与清军展开血战。清军实力占优，但明军的火器弥补了己方的劣势，双方势均力敌，打得难舍难分。激战半天后，明军渐感不支，李定国感到力挽狂澜已无可能，只得下令全军撤退，退至北盘江。此次大战，李定国有三十余名部将战死，其家眷也多有被清军俘获后处死。
清军卓布泰部由普安州进入云南，多尼中路军在鸡公背击退冯双礼，追至北盘江。此时各路明军争相撤退，李定国孤军难以抵挡占绝对优势的清军，他下令焚毁铁索桥，全军撤往昆明。而白文选部也历经艰难撤回。此次大战南明元气大伤，军民损失不下三四十万，其中战死的士卒官将都是历经过去十一年战斗之精锐。
清军制作浮桥渡过盘江，直逼曲靖。此地知府盖世禄降清。十二月中旬，清三路大军在此会师。
清军推进至曲靖（今仍名），距离昆明已不过区区数百里，南明永历政权危在旦夕。
黔国公沐天波提出一个方案：“自迤西达缅甸，其地粮糗可资，出边则荒远无际，万一（清）追势稍缓，据大理两关之险，犹不失为蒙段也。”大臣马吉翔、李国泰等对比表示赞同。
因没有更好的办法，最终南明朝廷基本采用了沐天波的建议，朝廷暂时撤离昆明，以避清军锋芒，但不离开云南。
十二月十五日，在昆明的各部各衙门，大小官员在官军护送下全部撤离昆明。庆阳王冯双礼大义凛然，决定留下，他对李定国说：“某与公俱生于滇，公辅帝西行，图后再举为其难者，某愿死守会城（昆明），与城存亡！”李定国大为感动，涕泣与之诀别。
撤退之路极为艰苦，军队加上百姓，数十万人行军速度极慢，日行不过三十余里。一路所到之处，一片萧条之色，后勤补给成了很大问题，不少人因饥饿与疾病倒卧路边，再也没能起来。看着这幅惨景，到碧鸡关（昆明西，今仍名）时，百姓已是哭声震天。永历帝命人停车，站起身来，在沐天波的搀扶下，回头眺望昆明宫阙，泪流满面，哽咽着说：“朕行未远，已见军民如此涂炭，以朕一人而苦万姓，诚不若还宫死社稷，以免生灵惨毒！”说罢，放声大哭。沐天波极力劝说宽慰，此时李定国飞骑赶到，恭请永历帝继续前进，以安慰军民之心。过了好一会儿，永历帝才止住了哭，重新前行。
永历十三年（1659年），正月初一，撤退大军到达云南西部的永平（今仍名）。
正月初三，吴三桂与其他两路清军浩浩荡荡开进昆明城。南明卫国公胡一青、提学道徐心箴、光禄寺卿黄复生、提督刘之扶、土司总兵龙世荣等一批将吏向清军投降。清军云集，大肆抄掠降众，无所不至，滇民水深火热。
永历君臣在崎岖的山间小路上继续逃亡着，他们在和时间赛跑，在和死神赌命。初四日，至永昌（云南保山），不见后方有清军追击，决定暂时在这里安扎小歇。李定国请示永历帝，希望让他坚守永昌东北的重镇大理，以作为永昌的后备。永历帝批准了他的请求。李定国到达大理后不久，白文选率残部自霑盖撤到这里，列阵大理城外的下关，余众尚有万余人。李定国率数百骑兵迎接。白文选一见李定国，不胜愤激，一边流泪，一边斥责道：“人主（指永历）以全国全师恢复宗社之重任，付托于公，一旦至此，谁执其咎？公于罗（遮）炎河因先走矣，其见无数万人民抢天呼地，悉锋刃之惨戮乎？”李定国忍不住大哭：“事既如此，夫复何言！惟本此孤忠，死而后已，以报君父，以结此残局。”见李定国也是情真意切，白文选未再责怪他，只说：“帝行矣，请公先行，文选留后。”李定国谢过白文选，回到永昌。大理北有一玉龙关，正是通永昌的要道，白文选便率部在这里断后。
惨！真是太惨了！
永历帝感到钻心的痛，他的心在滴血。为了对全天下有个交代，他在永昌给自己下了一道“罪己诏”，自责其过失。见“老大”尚且如此，李定国觉得自己怎么也得表示一下，他主动上缴了朝廷赐予他的统帅之权的“黄钺”，请求给予削秩降级的处分。永历帝是明白人，他自然不会同意，他对李定国说：“是国之祸，王何罪焉！”
清军一直在后追赶，并攻陷楚雄全郡、玉龙关，大理。
李定国在得知玉龙关失守后，急派总兵靳统武率四千余人护送永历帝撤离永昌。十八日，銮驾行至腾越（今腾冲），此时尚有沐天波、马吉翔等随行，文武官员共计四百余人。
吴三桂部在后头死死咬住他们不放，在澜沧江，明军烧毁铁索桥，而清军则扎筏过江。十八日，当清军进入永昌时，永历帝已离开三天，并在这一天到达腾越城。吴三桂在永昌城稍事安抚当地民众，便又率大部追赶永历帝。
李定国见形势险恶，如此狂逃仍不能摆脱清军，便安排一部分兵力护送永历帝先撤，而他自己则亲自率兵在后面掩护。二十日渡潞江（怒江），渡口倒是并不宽，但水势却极为汹涌。每年清明至霜降期间有“青草瘴”，就连当地土人都感畏惧，不过此时还没到这时节。过江二十里，有一磨盘山（腾冲与龙陵之间），是高黎贡山的南段，位于怒江西岸，是此地的一座穹岭。李定国勘察地形后发现，“鸟道窔箐屈曲，仅通一骑”，心中不由得有了一个主意，这南明军队一路狂逃，清军则一路狂追，这追的怕是此时不会太有戒意，若是在此设伏，很可能会大有收获，并且能摆脱清军迅猛的追势。他派兵护送永历帝马不停蹄地往边界方向撤退，而他自己则下定决心在此地与清军干一场。
在李定国渡江的第二天，二月二十一日，吴三桂率大部人马也渡过了怒江。进至磨盘山下时，吴三桂发现此地地势极为险要，群峰林立，林木茂密，只见磨盘山高矗其间，除了一条崎岖小路，无他路可走。吴三桂不禁心中咯噔了一下，作为一个极富战场经验的职业军人，他很明白这意味着什么，但他自感从昆明出发后，一路追杀，击败白文选后渡过怒江，数百里之内，竟无一人抗拒，此时深受重创逃亡的明军应该既没有胆也没有力与他再干一场，为了不耽误宝贵的时间与机遇，在全歼南明朝廷的巨大诱惑下，吴三桂竟然做出了一个非常不专业的决定，他下令大军不得停留，全速前进。
与吴三桂恰恰相反的，则是李定国的埋伏圈设得极为专业、巧妙，他充分利用地形特点，设栅数重，埋伏三道伏兵；命泰安伯窦民望为“初伏”；广昌侯高文贵为“二伏”；总兵王玺为“三伏”。每一道埋伏，设伏兵二千人，他命令各部在清军过了山顶，进入三伏后，发号炮为令，三伏并发，首尾横击，必无一骑逃脱。三道伏兵设于前，大营则屯于山后四十里橄榄坡，“炊事伏，令毋见烟火。”
吴三桂部进入山间小道，由于地形的原因，根本无法保持战斗队形，只能摆成一字长队，一个接着一个走。走过一段路后开始上山，一直上了一万多人，也未见有任何可疑的痕迹，吴三桂部官兵不禁更加放松警惕。因为行军速度缓慢，加上此地景色确实较为怡人，这些即将迎接死神的人，此时东张西望，交头接耳，好不悠闲惬意。当吴三桂的前锋部队进入李定国的第二道埋伏时，忽然从远处跑来一明朝装束的人，高呼有埋伏。此人叫卢桂生，是南明永历朝大理寺卿。吴三桂问明详情，惊得出了一身冷汗，急忙下令停止前进，让炮兵对准沟莽树丛中发炮，弓箭手用箭矢猛射，掩护其他部队有序撤退。这一下子埋伏在丛莽中的明军伏兵可遭了殃，因没得到号令，他们不敢贸然反击，任凭清军火炮与箭矢狂轰，很多人就这么白白丧掉性命，死得不明不白。
而此时第一道埋伏的窦民望敏感地意识到，清军忽然如此举动，必是发现了己方的埋伏，此时不应再错失战机，他下令发炮出战。听到炮声，第二道埋伏的明兵也火速发炮，冲出来与清军血战。双方在山上如此狭小的地域，只能短兵肉搏，霎时间血肉横飞，尸如堵墙。窦民望这条血性汉子，每次战前必饮酒数升，战斗中常常赤膊上阵，身先士卒。此次他更是除去坐骑上的兜鍪冲入敌阵，拼命厮杀。战斗打响前，他对众人说：“我姓窦，而山名‘磨盘’。天下有豆（窦）入磨而不腐者乎？今日是我死之日也！”双方血战时，他挥刀奋击，手刃百余人，最后遭遇冷枪，弹丸从他的胁下穿过，血流如注，但他仍然顶住剧痛，顽强地挥刀劈杀，后因失血过多，壮烈殉国。
在清军首先开炮时，李定国正稳坐山顶，听到炮声，他大为惊讶，他自感伏击计划可谓天衣无缝，不可能被清军觉察，怎么现在会突然出现这种情况。就在此时，忽得一发弹丸直冲他而来，身边的卫士急忙将他按倒，李定国无大碍，只是被炮火擦伤了些皮肉。站起身，李定国大骂：“娘的，难道天要灭我吗？”计划被打乱，全歼清军已是不可能，李定国强压心中怒火，据险指挥。激战从卯时（早晨5-7时之间）一直持续到中午，双方均伤亡惨重，山上遍布两军将士的尸体。不久后，清军卓布泰部及多尼部及时赶来增援吴三桂。而明军则孤立无援，陷入被动，李定国不得已只得下令撤退。
清军打扫战场时发现，明军伏兵在未出战前被火炮、箭矢射死在沟中的便有约三分之一，战斗中阵亡的也有三分之一，明军将领窦民望、王玺等也在此战中身亡。
清军方面伤亡也不小，吴三桂部属，自都统下，固山额真沙里布、祖泽润等十八名将官及辅国公干图、扎喀纳等战死，战斗打响时已上山的清军则无一生还，损失精锐近万人。
李定国此次设伏计划，虽因叛徒告密，未能取得预期战果，但他在绝对劣势下，仍能组织明军给予清军坚决打击的精神还是值得称赞的。
吴三桂与卓布泰等继续追击明军，先占领腾越，又往西追击一百二十里，一直追过了南甸（今梁河），至孟村，到达中缅边境，却始终未见永历帝一行的踪影。
当李定国与清军在磨盘山血战时，永历与随从离开腾越继续南行，经南甸，又行两日，还不知磨盘山战况。二十四日，准备安营炊饮时，总兵杨武赶到，向永历帝报告：李定国失利，目前下落不明。而李定国撤出战斗时，一心想追上永历帝，但始终没追上，命人询问当地边民，得到永历帝已西行的消息，李定国感叹：“君臣皆死无益也。姑他往，以图再举。”当即决定奔孟艮。
没了李定国的永历帝一行更是成为惊弓之鸟，众人简单吃上一口饭，便又连忙赶路。此时人心更加涣散，各营士卒陆续有开小差的。昏夜中，迷路于山谷，群臣妻子不相顾，乱兵乘机劫掠，火光烛天，惊扰奔窜。等到天亮，才发现还在原地，而永历帝的后妃、宫女则已失去多半。穷途末路，永历帝下定决心投向缅甸，以图暂时安身。二十八日，永历帝一行到达到中缅边境的铜壁关，随从将领孙崇雅叛变，大肆劫掠辎重而去。而在将要出关进入缅甸时，又有一名随从将领靳统武率其部属出走。永历帝哀叹：“路遥知马力，日久见人心。乱世少忠臣，君父沦尘土！”
吴三桂追击永历帝到了边界尽头，鉴于上次在磨盘山的教训，面对陌生不可测的地形，他没敢孤军深入。二月三十日，吴三桂与其他将领从云南西部中缅边境经由永昌、大理、姚安等地胜利班师。
二十三日，清军各部都回到昆明。
云南是南明永历朝最后一块根据地，多年来面对清军的苦苦围剿，各路军民做了殊死抵抗，但与已灭亡的南明弘光、隆武政权一样，他的内部，派系林立，纷争不断，统治层更是腐败不堪，所以它的陷落存在着必然性。
此番清军大胜对清廷有着极为重要的意义，南明永历政权据守云贵达十余年，客观地说还是有些实力的，他们以云贵为基地，加上四川、湖南反清力量的协助，军事上直逼山陕。李定国曾试图突破两广的阻隔，与沿海的郑成功联成一体，此举一旦成功，就足以使南方大部分地区形成一股势力与清廷抗衡，阻止清廷实现统治整个中国的梦想。虽然最终南明未成大势，但这十余年来，永历朝还是牢牢守住了云贵，并且在四川境内，他们还控制着川东与川南的部分地区。永历朝的存在，始终是清廷的心腹大患，要想统一中国，必然要除掉这块绊脚石。此次顺治帝决定对云贵用兵时，下了大决心，不彻底消灭永历朝，绝不班师，在用兵及财力、物力方面完全向此战倾斜。有了这样的保证，加上统兵将帅的指挥得到下层士卒的拼死搏杀，最终以一年时间，彻底解决了顺治帝心头上的这块痛。现在除了东南沿海厦门、漳州等地区尚在郑成功之手，整个大陆地区都已插上了清廷的旗帜。
此番大捷虽为三路用兵，但吴三桂亲自指挥的这一路军却起到了最重要的作用，尤其向云南推进时，吴三桂部冲在最前方，担当了正面战场猛攻的任务。
大战之后，洪承畴便提出一个大胆的建议：云南山川险峻，幅员辽阔，非内地可比，请命议政王贝勒大臣密议，三路大兵作何分留驻守？贵州中路汉兵、广西汉兵，作何分布安设？云南同贵州相比，尤为险远，土司种类甚多，治之非易，所以，元朝用亲王坐镇，明朝以黔国公沐英世守。他要求议政王贝勒大臣为久长计，苗（吴）兵驻镇，俾边疆永赖辑宁。兵部对洪承畴的建议未敢下什么结论，只是请示顺治帝圣断。顺治帝命议政王大臣会议讨论。他们提出，平西王吴三桂、平南王尚可喜、已故靖南王耿仲明之子耿继茂三藩，应移一王驻镇云南。在云贵收复后，汉中已属内地，兼有四川阻隔，不必派藩王驻防。应移一王分镇粤东（广东）、一王分镇蜀中（四川）。三位藩王驻何地，恭候上裁。
对于这样的建议，议政王大臣会议显然是做了充分考虑的。这尚可喜与耿继茂部已经驻扎在广东，家属也都带在身边，但从资历及能力看，尚可喜明显高出一筹。广东地处南疆，临海，接近郑成功部的控制范围，此地安排尚可喜驻守，应该更为合适。而云南不仅地域大，且情况较为复杂，永历帝的残余势力还一直在边境地区活动，始终是一个大的隐患，对于这样的地方，恐怕也只有吴三桂能镇得住。而四川，有云贵为保障，由耿继茂来打理，问题应该不大。
顺治十六年三月二十三日，吴三桂班师回到昆明，同一天圣旨下达，命他镇守云南，尚可喜镇守广东，耿继茂镇守四川。到了十二月，清廷考虑到四川此时已无什么威胁，于是改命耿继茂镇守广西。次年（顺治十七年）七月，顺治帝又突然下令，耿继茂停赴广西，率领全部官兵并家口，移驻福建。
五六月间，顺治帝向吴三桂等出征将领颁赏，向云贵两省百姓拨银赈济。
云南、贵州两省多年战乱，百姓流离失所，田地多荒废，饥荒很是严重，加之大量驻军日常的补给需求极大，此地通货膨胀的厉害，每斗米价格竟高达白银三两！朝廷深知“两省地方，生理未服，室庐残毁，田亩荒芜，俯养天资，衣食艰窘”，于是特发“内帑银”三十万两。其中，以十五万两赈济两省真正穷民，另十五万两由经略洪承畴收贮，接济三路大军的饷需。顺治帝指示兵部及户部立即派干练可靠之属员将这三十万两白银速速送到洪承畴军前。
连年的战乱，百姓苦不堪言，非常渴望过安定的生活，在此背景下，清廷的怀柔政策非常奏效，百姓的抵抗精神逐渐麻木，南明残部失去群众基础，逐渐失去了生存的土壤，走投无路之下，向清军投降的很多。吴三桂刚回到昆明，便有四川乌撒军民府土知府安重圣、云南景东土知府陶斗、蒙化土知府左星海、丽江土知府木懿等及各土州县降清。
闰三月十八日，南明延长伯朱养恩、总兵龙海阳、副将吴宗秀率三千余人，从四川嘉定，出建昌，千里迢迢来云南归降。白文选部将王安等从建昌来降，献出白文选的“荡平大将军”金印。
在清军占领昆明后，南明庆阳王冯双礼与德安侯狄三品等逃到四川建昌卫。吴三桂一再招抚，狄三品暗中接受，后按吴三桂的密计，将不愿投降的冯双礼扣押，连同他的“庆阳王”金印、“大将军”金印、金册、敕书一张，一并献给吴三桂。这次随同狄三品投降的，还有将军艾承业、张明志、丁有才、总兵冯万保等人及所率两千人马。清廷得到吴三桂的奏报，很是高兴，夸赞吴三桂筹划周详，并表彰狄三品投诚“可嘉”。同时，赦免冯双礼死罪，解京另行安置。不久，清廷以擒冯双礼之功，赐封狄三品为“抒诚侯”，原总兵冯万保为都督同知。
树倒猢狲散。这大明完了，小明（南明）也差不多了。
虽然南明的永历皇帝还活着，但永历朝跟死已无分别。此时在中国境内已很难见到这个政权的痕迹，虽然还有些忠勇之士仍然在执着抵抗着，但这只是个人的英雄行为，和那个坚持了十四年的小朝廷已没有什么关系。
李定国还坚持着，除了他之外，沅江土司那嵩、那焘父子接受李定国的指令，暗中联络已降清的高应凤、朱养恩和石屏总兵许名臣、土司官龙赞扬，及其以东的各土司，他们“歃血钻刀”准备起事。为了表明生死与共的决心，李定国将妻子送往沅江府作人质，并将大量金银财物送往沅江以充作军资，并令沅江、普洱诸土官由临安（云南建水）出兵，等清军出边进剿永历时，乘其空虚，就来“抢云南”。那嵩等认为，云南粮食到九月就吃尽，清军“马匹粮草俱无”，是支持不下去的，便决定九月起事。吴三桂探得此情报，大为吃惊，急速上奏朝廷。顺治帝下令：由吴三桂与都督卓罗等必于九月内“行兵进剿”。
顺治十六年九月，高应凤、许名臣杀了石屏知州，奔元州，那嵩便趁机举兵反清。事关重大，吴三桂决定亲自率部围剿。九月二十一日，吴部从昆明出发，直奔石屏（云南石屏）。那嵩派朱养恩屯兵老武山，为其外援，又设伏大竹箐，以待清军。石屏土官龙世荣知道那嵩之计，便引导吴三桂绕行别道，至伏兵之后。十月九日，吴三桂至沅江，见清军主力赶到，朱养恩不敢救援。那嵩夜袭吴营，但被击退。吴三桂下令掘壕，立木城围困沅江，又造浮桥，遏其水路。反清力量抵抗得极为英勇，直至十一月初，沅江仍没有被清军攻下。吴三桂命人向城内射去一封信，劝诱城内军民活抓那嵩献城投降，否则，城破之日，将进行屠城。那嵩毫不畏惧，也向城外射来一封信，罗列吴三桂自入关以来之罪状，而且还署其旧职衔，称“山海关总兵吴三桂开拆”。吴三桂读后气急败坏，指挥部队猛攻，十一月六日，终将城攻破。那嵩从北门驰回家中，与妻妾登楼举火自焚，其子那焘、女婿等至亲都各回自己的住室自焚，许名臣、许世勋等自杀，高应凤、孙应斗、周长统、马秉忠四人被俘。
吴三桂果真没有食言，城中十余万人被屠杀。
平定沅州后，局势渐稳，吴三桂率部于十二月二十三日回到昆明。此前当吴三桂还在沅州城下血战时，顺治帝于十月二十二日下旨，命吴三桂全权治理云南。
顺治帝把云南的军事、民政、钱粮等一切事务，包括对地方兴利除弊，实施各项措施等所有权力都授给吴三桂掌管，由他直接请示皇帝批准执行。地方官员，从总督、巡抚到各政府部门都不得干预。甚至还把该地的官员任免权也交给了他。此时的吴三桂可谓是不折不扣的“云南王”了。
仗打完了，该给吴三桂安排的也都安排了。其他的将帅该回去了。
多尼于十二月接到班师回朝的旨意，征南将军卓布泰则于次年二月率部回京。而线国安在此之前已调回广西。经略云贵的总督洪承畴在云贵基本平定后，眼部疾患发作，右眼几乎失明，左眼视力也是每况愈下，走路都需要有人搀扶，公文更是只能由他人代为阅读。他自感力不从心，上奏恳请回京休养。顺治帝体恤，很快给予批准。
这洪承畴与吴家原本就是世交，两家利害关系密切，吴三桂此番能成为“云南王”便与洪承畴有着一定关系。是他向顺治帝提出以一位藩王镇守云南，仿元、明两朝成例，世守此地。洪承畴回京前，吴三桂登门拜访，密询今后大计，洪承畴只说了一句话：“不可使滇一日无事也。”洪承畴不愧是只饱经风霜的老狐狸，他深知只要云南一天没有完全太平下来，清廷就不会，也不敢收回赐给吴三桂的大权，这一招不仅可确保吴家世代荣华富贵，且以他洪家与吴家的密切关系，这“云南王之家”以后也会越来越成为他们家牢固的靠山。
洪承畴于顺治十七年正月二十日从贵阳出发，于三月初三到达长沙。
洪承畴走了，吴三桂留下了，他最辉煌也是生命最后的二十年就此拉开序幕。