1941年，叶企孙被任命为中央研究院总干事。
就其体制来讲，中央研究院很像我们现在的中国科学院。而总干事就是院长之下的第二把手。院长由政府要员担任，并不实际参与管理日常事务，平时的运转，全凭总干事指挥与调度。
中央研究院由蔡元培出任第一任院长，曾任孙中山先生秘书长的杨杏佛任第一任总干事。1938年蔡元培逝世，根据中研院拟定的章程，朱家骅被蒋介石选定为中研院第二任院长。1940年夏，清华大学校长梅贻琦因公赴渝期间，朱家骅曾向他表露过要请叶企孙出任总干事一职的想法，没有得到梅院长的同意。当时梅的回答是“可以是可以，不过清华的事业也离不开叶，最好是不完全脱离清华而两边兼顾”。1940年9月29日，朱家骅致函梅贻琦，再次要求他能够同意自己的请求。朱氏认为，总干事一职担负的是国家科学振兴的大任，非同小可，只有学术权威且能为国出力的人才能担任。同时，这个职务还需要有非凡的组织才能和良好的人际关系。当时为了这个职务，各个学派互不相让，各派势均力敌，争夺得好不热闹。但朱家骅只看好叶企孙。因为就学术成就而言，叶企孙是一位成绩卓著的科学家，就人品来说，叶企孙为人正直，重才敬才，无派无系，心怀坦荡，是当然的最佳人选。
但清华大学确实离不开叶企孙，特别是特种事业研究所的事情，全指望叶企孙一手料理。梅贻琦很为难，他曾找叶反复商讨此事，终因研究所事务太多，叶无法脱身而一拖再拖。直到1941年6月，朱家骅再致函梅贻琦，表示愿意“让步”，此函全文如下：
月涵吾兄大鉴：
前者文旆莅渝，两次领教，快洽平生。复承允让企孙兄来渝襄助，尤深感谢，所谈一切，谅已详为转达矣。院务停顿已久，拟烦再劝企孙兄提前来渝。此事一再偏劳，心甚不安，实非获已，当蒙亮察。至贵校之研究事业，弟雅不愿置而不顾。故企孙兄如一时不能完全脱离，在贵校未得相当替人以前，尽可仍由企兄暂时遥领。如此办法，在院方本无先例可援，实为贵校计虑，委曲求全。务祈兄台从速物色继任人选，俾此事于十月底以前得以完全解决，感幸何如。临款神驰，不尽缕。敬颂
教绥
弟朱家骅六月二十七日
同时，朱家骅也给叶企孙本人发过要他出任总干事的信，叶出于对清华的负责，曾与梅贻琦商量，梅最后权衡再三，决定暂时允许叶企孙赴任中央研究院总干事一职，他在给叶企孙的信中这样写道：
足下之去中研院，在清华为一重大损失，在琦个人尤感怅怅，但为国内一重要学术机关发展起见，不应自吝，乃不得不允君请假，暂就该院职务，而本校特种研究所事务，三年以来足下之筹划、调节，工作进行实多顺利，则今后之须足下继续主持，非仅本校同人之所希冀，仰中央研究院方面在互助之原则上，在研究工作联系之观点上，当亦必予同意也。至研究所事务，除属于通常性质者另请代理外，其所工作计划与报告，及经费预算等问题，则尽可能于大驾因院务来昆之时编核审定，是于中研院无妨，于本校则有大益。惟于足下不免多劳。而爱校如君者，想必不固辞也。
当叶企孙接到这封信的时候，并没有因为梅校长同意他出任总干事一职而心生轻松之感，对他来说，离开清华本身不是一件快乐的事，多年来与清华风雨同舟、患难与共的经历，使他对这所学校有太多的感情和牵挂，他舍不得它。但是，一名教育工作者崇高的理想和信仰又使他不得不作出抉择，因为研究院总干事是致力于全国的科学事业，如果真能为全国的科学振兴办一些实事，出一把力气，自己的那点感情和留恋又有什么放不下的呢？9月中旬，在丹桂飘香的日子里，叶企孙走马上任了，他是带着振兴中国科学事业的愿望去重庆的，也是带着一腔热血和真情去重庆的。
朱家骅在重庆繁华地段的“老四川酒家”为叶企孙接风。陪同他来的还有傅斯年等一干政府官员和各界名流。朱家骅热情地向大家介绍叶企孙，分寸感拿捏得很好。他说他和叶先生当年同船赴美留学，那时就对他印象深刻，即使海上航旅，企孙兄仍每天定时温习课业。我和他邻床，见他如此谨严操切，心想此人日后必有作为，果然几年后就获悉叶兄的捷报。企孙兄现在一身二事，既是科学家又是教育家，且德高望重、忠直宽厚，今天由叶兄来襄助本院，实为研究院幸事，全国科学界幸事……
历史语言研究所所长傅斯年则当场朗诵了陶渊明的一首诗以助兴：
种桑长江边，三年望当采。
枝条始欲茂，忽值山河改。
柯叶自摧折，根株浮沧海。
春蚕既无食，寒衣欲谁待！
本不植高原，今日复何悔……
傅斯年的山东口音增添了戏剧化效果。多年前，他们同受栽植，但这些年过去，却有陌路之感。叶企孙的国文底子不比朱家骅、傅斯年差，他从中听出了诸多弦外之音，但每一层的意义都颇模糊，就像云雾中的山城，影影绰绰。
许是有些感伤了吧，想起昆明的西南联大，想起那些食不果腹的同人。梅贻琦的夫人、潘光旦的夫人、袁复礼的夫人已在街头摆起小食摊，靠赚来的细碎零钱贴补家用，她们自制一种名叫“定胜糕”的点心，形状像金元宝，通体粉红，由潘光旦的夫人在乡下磨米粉，煮豆沙，加上粉芡，由梅贻琦夫人和袁复礼夫人制成糕，先是拿到食品店寄卖，最后干脆当街摆起食摊。在她们的带领下，许多教授夫人摆地摊叫卖各种日用品，用赚来的钱维持生计。
许是想起读书人在中国的诸多不易吧。不能说大家不爱国、不努力、不能干，但为什么中国仍这样贫弱，被外人欺侮，驱赶如同豕与鸡，一步步走到这般田地呢？
见大家思想走神，朱家骅立马出来打趣，说，你们知道孟真兄为何想起陶渊明的这首《拟古》诗吗？只因为他赴宴前刚从朝天门码头过来，同来的有3个人，先上来的是李济先生，抬滑竿的工人一看此人这么胖，都不愿抬，推来推去，好不容易把李济抬上了滑竿。剩下的滑竿工人说，不会再遇见这么胖的老爷子了吧？哪承想，第二个走出来的是裘善元，比李济还胖，余下的滑竿工人叫苦不迭，又推了好一阵子才把第二个胖子抬上码头。最后只剩下两个滑竿工人，看着两个胖子被相继抬走，心里有些喜不自胜，说无论如何不会遇到比他们两个还胖的人啦。等咱们的孟真兄从船舱走出来，那两个工人一看放下滑竿就跑了……因为孟真兄比他们两个都胖！因为没人抬孟真兄，他是自己走到酒店的，所以他有些不高兴。他由此想到，若是长江边上有桑树，做成滑竿多好啊……
此言一出，满堂喷饭，哄堂大笑中，气氛顿时好转。
叶企孙拱手称谢，说企孙不才，蒙朱院长抬爱，孟真兄抬举，企孙惶恐不已，本人愚笨，除勤勉努力之外，仍望诸位指点教导，大家合力方能把研究院办好……
叶企孙口拙，相比雄辩滔滔的傅斯年和各种场面均应付裕如的朱家骅，更多的时间是默然不语，即使是说些场面上的客气话，他也是寥寥几句，说完便长长出一口气，然后兀自沉默在那里。
他平日里喜欢喝一点啤酒，但酒量不大。但今夜喝的酒却是朱家骅带来的绍兴黄酒，据说已放置多年。朱家骅说这是蔡孑民先生的酒。蔡先生爱酒，每饭必酒，绍兴人谓之“加饭酒”，中央研究院从内地迁渝，有朋友辗转送几罐家乡老酒留赠他，哪知先生却病港不归，驾鹤西去。朱家骅说先生公祭时，政府的褒奖通令就是他起草的，他那时还没有想到自己竟是老院长撒手之后的继任者。今日用先生家乡的陈酿，款待研究院同人，希望诸位谨记老院长“科学救国”之遗言，恪尽职守，为国效力。叶企孙便想起在港期间曾最后见过元培先生，那时他就一脸病容，为营救熊大缜一事竟拖着病体奔走协助，真是感人至深。还有朱家骅先生，自赴美南京号上相识，平素并无多少联系，但在熊大缜事件上却频施援手，他也颇为感动。总干事一职，他本人并无多少热情，但朱氏却不顾压力，虚位以待，将自己引为最佳人选，国士待我，国士报之，自己能来渝赴任，多少也有这层意思。但更多的因素还是为实现自己“科学救国”的大愿，这是就职的根本原因。诸多感怀，纷至沓来，就着蔡公遗酒，叶企孙不觉喝得有些过量，直到散席，他都没有再说什么话，只是看着众人微笑。熟悉叶先生的人都知道，这是他喝酒过量的招牌表情。
叶企孙上任后，以报效国家的热情和科学家的理性、谨严的风格，开始对中央研究院施以影响。中央研究院的机关在重庆市区，而下属各研究所却在郊县，有的甚至远离重庆数百公里。叶企孙向朱家骅提出的唯一请求是他不想去戒备森严的政府院内汇报工作（因朱家骅还是国民党组织部部长），而是请朱家骅定期到研究院下达指示。叶企孙凡事均亲历亲为，直接跑各研究所，这很像我们今天所说的“下基层”。在他任总干事的日子里，更多的时候是在基层度过的。在不到一年的时间里，中央研究院在健全组织、理顺关系、资金投入、调整科研方向、重点扶植科研新人等方面都颇有起色。
叶企孙在中央研究院主管科研时的工作思路就是“一切为了抗战”，“科研为抗战服务”。直接作用于抗战杀敌的武器弹药研究，是他特别着力关注的方向。在重庆郊外的弹道研究所里，大部分研究人员都是他的学生，他常常在这里一住就是好多天。
兵工弹道学严格说来属于经典物理的范畴，或许是专业关系，叶企孙很早就对这门国防领域的基础学科给予了关注。1930年，叶企孙在德国进修期间，了解到欧洲特别是德国在兵工弹道学上的发展，便建议国民政府不仅派员去国外学习使用枪炮的方法，还要学习和引进兵工弹道学这门科学。他举例说，众所周知，中国人发明了火药和火器，在宋之前就将火药火器用于战争，但多是铁砂散弹之类，对发射机理和瞄准技术没有深入研究。而欧洲人欧拉在第一次世界大战之后就写下了《关于不久前的射击实验的随想》，从此揭开了现代兵工弹道学的序幕。叶企孙为此推荐了一个去德国学习兵工弹道学的人选，这就是葛庭燧。后因葛在学潮运动中被政府认定为思想偏激而没有成行。1933年庚款选送留美公费生时，叶企孙特别留出两个兵工名额，一个学枪炮制造，一个学弹道学，后者由清华大学物理系第五级毕业生熊鸾翥考取。鉴于叶企孙的建议，国民政府于1936年在南京兵工署设立弹道研究所，购进一套设备，从瑞典请来一位弹道专家，并从清华、交大、浙大等高校选来8名学生予以培训，地点就在国民党的汤山炮校内。后来8名中的一半都相继离去，仅剩下清华大学选送的杨镇邦和陈亚伦及浙大、交大各1人。在德国学成的熊鸾翥在七七事变后以中国第一位兵工弹道专家的身份前来加盟，王大珩后来也分派到这里，这使清华大学学生在研究所的份额达到了2/3以上。
杨镇邦初搞弹道研究，心中惴惴不安。他认为此专业乃是an art of killing（杀人的艺术），每天手不释枪炮，与自己善良的性情相去甚远。他将自己的苦恼写信寄给了叶企孙和吴有训先生。叶师给了他很好的建议，并专程为他联系了另外的工作。叶师从不强加于人，虽然他认为兵工弹道学对国家不可或缺。杨镇邦后来被家兄训了一通：“你在校时高喊抗日，如今战争降临，你却要打退堂鼓。你应该听从老师的安排，将你所学的报效国家！”
亲友的劝说给了杨镇邦很大的震动。一次他亲眼看到弹道学在实战中的作用，从此定下心来。1937年8月14日，日军飞机第一次轰炸南京，日本轰炸机从云层里飞出来，掠过市区，向飞机场俯冲投弹。机场附近的高射炮群向敌机猛烈射击，一串串炮弹在铅灰色的云幕里炸开，每隔5发炮弹，就会出现一个曳光弹，以校正正在射击的弹道。须臾，中国空军的战斗机从云层里飞来咬住了敌机，打出的机关炮里也间隔出现曳光弹。这些曳光弹就是弹道学直接作用于战争的现场演示。按照弹道学的说法，战场上，即使瞄准设备调整得很好，使用者具有丰富的射击经验，仍不能保证百发百中，因为作战环境千差万别，风力、空气湿度都会影响子弹的精确度。而用曳光弹就是弥补修正具体战斗环境带来误差的最有效手段，使用者可以清楚地看到射击的弹道误差，从而及时修正。中国空军正是运用这一手段，在当年的“八一四”杭州空战中以6∶0的战绩大胜日本空军。可见弹道学之于战斗力的重要性。老师的教诲、亲友的嘱托以及这些亲身体验，深深触动了杨镇邦，从此他便安心于兵工弹道研究。
根据杨镇邦回忆，他在兵工弹道研究所的日子里，常常与叶企孙、吴有训先生书信往来。如果发现问题或遇到困难，他常常会给先生们去信求教，先生们也把这里当成了清华的又一个实验基地和函授学校。杨镇邦说：“1940年为一膛内弹道问题分析遇到困难，我函叶师请教求救。叶师回信指点错误并作分析，此函存我卷中随我走遍全球，时经半个世纪，视为珍贵。两年前曾将影印本寄奉任师转叶师纪念会……”
兵工弹道研究所搬到重庆后，王大珩也加入到这一行列，使研究力量大大加强。清华学生们已能独当一面，成为研究所的主力。一次，杨镇邦独立完成了一个重要实验，报告呈送兵工署的时候，因为实验结果高出预期许多而引起上司的质疑。即使杨镇邦当面说明也不能释疑。最后，杨镇邦请刚来的清华物理系同学方俊奎、沈洪涛协助计算，以瑞典、意大利和德国3家理论公式求证，再与实验结果比较，证明实验结果完全正确，最后受到上峰及参战部队的一致好评。
方俊奎还设计出一种稳定性强、命中率高的迫击炮，在杭州给日军以沉重打击。后来，他又和同学们一同加入新中国的兵工弹道事业，在抗美援朝战争中，他主持了反坦克火箭的设计工作，为抗美援朝的胜利作出了一名弹道学者的贡献，曾受到朱德总司令的接见和国防部的通令嘉奖。
从另一位从事我军弹道学研究并作出卓越贡献的兵工专家陆载德身上，我们更能看到叶企孙对他成长的深深影响。
陆载德父亲早年曾立志考取清华大学，因种种原因没能如愿。他便把这个心愿留给了自己的两个儿子。为彰其志，他取清华校训“自强不息、厚德载物”为两个儿子命名，一个叫“载厚”，一个叫“载德”。后来两个儿子果然双双考入清华大学。
陆载德少年时因病被截去一条腿。上中学时，教他物理课的老师叫杨逢挺。杨乃清华物理系第三级毕业生，是叶企孙先生引荐他到上海中学的。叶企孙一贯重视基础教育，并非一味追求重视高尖端。他认为杨逢挺性格温和，便极力推荐了他。杨逢挺谨听师命，到了上海中学后，全身心投入教学，很快就赢得了师生们的尊敬。陆载德就是从这位老师口中得知叶企孙、吴有训等大师的名字的。如果说，陆载德父亲给儿子指出了奋斗的一个目标，而杨逢挺则是直接引他走入清华大学的人。在杨逢挺的教育鼓励下，陆载德硬是用一条腿走过千山万水，终于叩开了清华大学物理系的门扉，见到了传说中的叶企孙：“叶企孙先生是什么样的？我很想见到他，那时他不但是理学院的院长，还是清华大学校行政的一把手。一天在科学馆门前，见到了一位身穿长袍的老先生，中等个儿，五十多岁，向科学馆走来，因为以前听别人描述叶先生的模样，再加那时系里除叶先生外，已没有人穿长袍了，所以一看就认出是叶先生，他那朴素的打扮，和蔼和端重的面容，表露出他是一个事业心很强的人。听说他一直未娶，把全部精力都用到了科学、教育和爱国事业上了。”（陆载德《回忆叶企孙先生》，见《一代师表叶企孙》，第206页）
陆载德毕业后一直珍藏着与叶企孙先生的合影。那是他毕业前夕全班同学与叶师唯一的一次合影。叶先生站在学生们中间，依然一袭长袍，目光散淡平和。此时的叶先生已从清华行政一把手降为北京大学物理系的一名普通教授，但他并无怨怼之色，历史风雨似乎从没有在他身上留痕。这种平静的定力和持久的耐力并非常人所能拥有。仅仅是一张普通的合影照片，但在陆载德这里，他找到的是一生学习的榜样。陆载德后来也走上了兵工弹道研究之路，他拖着残缺的肢体，默默坚守着心中这份情怀，几十年如一日，在弹道学上作出了巨大贡献，多次被评为全军全国劳模，被指战员们誉为“独腿将军”。
毋庸置疑，新中国的兵工弹道事业是在旧中国的兵工弹道研究所的基础上发展起来的。由陆载德到方俊奎，再到王大珩、陈亚伦和杨镇邦，这支由清华学生组成的生力军，一代代接力，生生不息，如常青藤一般生机勃勃枝叶葳蕤。但熟知它生长历史和生长环境的人都知道，它的顽强而旺盛的生命力得益于一位前辈科学家的培育，这个人就是叶企孙。