徐达跟着朱元璋，灭了陈友谅后，接着要灭的是：张士诚。
张士诚自公元1353年起兵高邮以来，不断骚扰朱元璋的势力范围。
至正十六年，公元1356年六月，张士诚占领常州，挟江东叛将陈保二以水师攻镇江。
陈保二是常州奔牛镇人，他聚众乡里，以黄帕包头，被称为“黄包军”。
徐达攻克镇江时，陈保二投降，但不久就被张士诚胁迫，率舟师助攻镇江。
徐达在龙潭大败陈保二，并进围常州。
九月，张士诚遣将来援，气势锋锐不可挡。
徐达乃于距城十八里的地方设伏兵、骑兵各一支，自己则亲率军队与张士诚军正面交锋。
开战后不久，徐达部将王均用率骑兵从侧面冲入敌阵，张士诚军队大乱，掉头而逃，又被伏兵截杀，死伤无数。
十一月，张士诚不甘失败，诱吴新附军七千人为内应，将徐达围于牛塘。
徐达立即派人突围，命副帅常遇春与廖永安、胡大海等驰援牛塘，内外夹击，大破张士诚军。
至正十七年，公元1357年三月，常州守将吕珍趁夜逃走，常州被攻下。
朱元璋设长春枢密院，以徐达佥枢密院事。
徐达率军攻宜兴，命前锋赵德胜攻常熟，设伏兵擒张士诚弟张士德。
宜兴城池虽小，但易守难攻，并且西接太湖口，粮道畅通，无后顾之忧，所以徐达久攻不下。
十月，派部将丁德兴分兵扼太湖口，宜兴粮道被断，城中军心动摇，不久即克。
十一月，徐达回戍应天。
至正二十三年，公元1363年春，刘福通被元兵击败，拥韩林儿退至安丰。
这时，张士诚接受元政府的招安，并派部将吕珍围攻安丰。
三月，徐达奉命驰援，大败吕珍，救出韩林儿，并乘胜进攻庐州，元将左君弼守之，三个月没攻克，于是撤围而去。
吕珍杀死刘福通后，张士诚以为有功于元政府，遂索求王爵，元政府没有答应，张士诚便自称吴王。
朱元璋攻打张士诚的军事攻势是分三步走：一是先取淮东，翦除其羽翼，攻克淮河水域的通州、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、宿州、安丰诸县，逼迫张士诚的势力收缩到长江以南；二是扫荡浙西，切断其肘臂，形成合围平江的态势，攻克湖州、嘉兴、杭州等城镇；三是最后合围平江，消灭张士诚。
为了迅速稳妥地解决张士诚，朱元璋把这个任务交给了他最信任的大将徐达。
至正二十四年，公元1364年春正月，李善长、徐达等人奉朱元璋为吴王，拜徐达为中书省左相国。
七月，再次攻打庐州，左君弼败走，获其妻子儿女送到建康。
八月，张士诚逼死元浙江丞相达识帖木儿，势力大张。
其势力范围南至绍兴，北有通州、泰州、高邮、淮安、徐州、宿县、濠州、泗州、济宁等州，西面在宜兴、常州、江阴一线与朱元璋相接。
元至正二十五年，公元1365年十月，徐达被任命为总兵官，与常遇春一起，率兵攻取淮东。
徐达挥兵北上，很快攻取泰州、高邮、淮安等地，并在徐州击退元军主力的进攻，俘斩元兵万余人。仅半年时间，淮东诸地悉被攻克，张士诚的势力已被压至江南浙两地区。
朱元璋进攻张士诚的第一步计划，基本实现。
元至正二十六年，公元1366年，朱元璋任命徐达为大将军，常遇春为副将军，统率二十万大军攻打张士诚。
张士诚以平江为中心，以湖州、杭州为其羽翼，抗拒徐达、常遇春的进攻。
徐达认为，湖、杭两州系张士诚的左右臂，左右臂被斩断，平江唾手可得，遂向朱元璋建议先攻湖、杭。
湖州守军兵分三路来拒徐达，徐达亦分兵三路战，并派骁将王国定断敌归路。敌力战不支，退入城中固守。
此时，张士诚派吕珍等率兵六万来援，兵屯旧馆，牵制徐达。
徐达认为，敌羽翼未除又生羽翼，如不除掉援兵，湖、杭二州亦难攻克。于是，决定暂停攻城，先派兵夜袭敌援兵营地，切断吕珍军粮道。
旧馆援兵因粮饷不继，降者甚众。旧馆被拔除，湖、杭二州不久亦相继攻克。
张士诚的左右臂被砍断，平江已成为孤城。
徐达统率大军进逼平江。
他屯兵于葑门外，其余常遇春、郭兴、华云龙诸将分段屯驻，修筑长围。又架设起三层的大木塔，居高临下监视城中动静，名为“敌楼”，其上设置有弓弩火铳，又用“襄阳炮”，日夜轰击城中。
九月，平江城中粮尽，军民以枯草老鼠为食。
张士诚身陷绝境，但仍不投降。
徐达下令全军强攻破城，城下战鼓擂动，火炮齐鸣，二十万大军杀声震天，将士人人奋勇争先。
徐达督军首先攻破葑门，常遇春攻破闾门水寨，直逼城下。
张士诚令枢密唐杰上城督战拒敌。
唐杰抵挡不住，绞械投降。
参政谢节、潘元绍是在城门扎营，此时看到大势已去，也相继投降。
将及黄昏时分，张士诚军全线崩溃。
徐达指挥全军从四面八方架起云梯，蚁附登城，冲入城内，与敌军展开激烈的巷战。
在暮色苍茫中，平江城中的喊杀声已经微弱。
降将李伯升奉徐达之命，前去劝谕张士诚。
他匆匆进入宫来，张士诚已悬梁自缢。
李伯升忙让随从赶忙将其解救下来，幸亏气息未绝，许久才缓过气来，但张士诚却闭目不语。
徐达闻报，命将张士诚押送应天，听候朱元璋处理。
最后，张士诚还是在看守之地自缢而亡。
徐达在灭张士诚战争中，可谓居功至伟！
接下来，徐达要灭的是：元朝！
公元1367年11月，朱元璋命徐达为征虏大将军，常遇春为副将军，率领二十五万大军进行北伐。在北伐檄文中提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的口号。
元顺帝此时信任喇嘛僧，沉迷于天魔舞与声色欢娱之中。
十一月初，徐达军至下邳，命张兴祖率一部军先由徐州北上，攻取济宁和东平。
这时，王宣、王信父子降而复叛，并往莒州募兵，企图阻止张兴祖北上。徐达立即进兵沂州，王宣被杀，王信逃往山西。附近峄州、曹州、海州、沭阳、日照、赣榆、沂水等地元军闻风而降。
徐达在沂州稍事停留，命韩政扼守黄河，自率大军进攻益都。
十一月底，元益都守将普颜不花力战不敌，遂克益都。
徐达乘胜攻取寿光、临淄、昌乐、高苑等地。元乐安、长山、新城等地皆相继归附。