刘秀成功的招降了真定王刘杨之后，实力瞬间大涨，但是他知道和王昌的赵汉势力相比还是差了不少，河北之地如今王昌和丞相刘林控制着清河郡、渤海郡、广平国、赵国、河间国和巨鹿郡南部，人口数达到了292万口，而他的盟友刘接则控制着辽东郡、辽西郡、右北平郡、涿郡和广阳国，人口数也达到了180万口。而刘秀的势力则卡在他们俩中间，他如今能彻底控制的信都郡和巨鹿郡北部，人口数也不过70万口。为了防止被敌人两路夹击，刘叔立刻派人联络了长安城中的更始帝刘玄，刘玄那边刘叔的金银又发挥了巨大的作用，最后更始帝也同意了派出谢躬和刘秀共同夹攻王昌。
原来更始帝纳赵萌的女儿赵氏为夫人后，三千宠爱在一身，他甚至把政事都委托于赵萌处理，自己则日夜与妇人在后庭饮酒取乐。群臣有事想上奏于他，更始帝却常常因喝醉了酒而不能接见，有时不得已，就命令侍中坐在帷帐内答话，诸将听出来答话的不是更始帝的声音，出来后都抱怨说：“现在成败还不可知，为何放纵成这个样子！”韩夫人尤其嗜好喝酒，每每侍奉更始帝饮酒，见到常侍来奏事，时常发怒说：“皇上正和我饮酒，你为什么偏偏拣此时来奏事呢？”说完起身把书案都捶破了。赵萌专权后，也是作威作福，郎吏有的直言赵萌放纵的，更始帝立刻发怒，拔剑相击，自此以后没有人敢再讲话，赵萌仇恨朝中的侍中，就带出来将侍中杀害了，更始帝曾出面救他，赵萌却依然杀之。而这时李轶、朱鲔专制于山东，王匡、张卬则在三辅横蛮暴虐。
另一边，为了打开局势，刘叔带领手下一部分队伍向着冀州北部攻去，而王昌那边很快做出了反应，他派出麾下大将李育屯驻在赵地北部。而此时的刘秀军还在继续攻略巨鹿郡，他的部下朱浮和邓禹率领着前部向巨鹿郡西南方移动，不巧，刘秀的前部就遭遇到了李育所率领的部队，一下就被打败了。刘叔听到败报后，亲自率领着主力部队突袭了李育大部所在，两军最后在郭门激战，刘秀军最终大破李育，并尽得其所获！不过李育所部并未被全歼，于是刘叔军又转而攻克了广阿。随着周围的王昌势力被连根拔起，刘叔决定赶在王昌援军来临之前攻下要塞巨鹿城。
然而巨鹿城守城的王饶却是个狠角色，他手上兵力也不少，刘叔在巨鹿城久攻不下，士卒体力消耗非常严重，这时候又传来了个坏消息，王昌已遣将倪宏﹑刘奉率数万人来救钜鹿城。好在此时刘玄的部将谢躬也已经发兵攻击王昌，并且不费吹灰之力就攻下了黄河边的魏郡，这一来就减轻刘秀的压力。谢躬此时拥有数万军队，兵力十分可观，但是王昌也拥有邯郸坚城作为都城，谢躬只能在魏郡肆虐，无法越过邯郸北上与刘秀会师。形势又再一次严峻起来，王昌那边只需要一万以上的兵力守城，就足以与谢躬周旋，他甚至完全可以派出一部分的军队来收拾刘秀，以求毕其功于一役，然后再对付外部的谢躬，而刘秀这边又必须留一部分军队防备幽州东部的刘接。
刘叔一下就看出了自己部队的处境非常危险，于是他立刻命令军队向北撤到南栾，由于之前一直在巨鹿城久攻未下，士兵们早已经是疲惫不堪了。此时刘叔却信心十足，因为他手上还有一支王牌一直没有显露出来，那就是渔阳和上谷的4000精锐骑兵，他们一直都没有参与攻城。王昌他们看到刘叔的部队已经是兵疲马困，于是他们立刻率军合围过来，刘叔赶紧做了一次战前动员，并又说出那句刘秀当天子的谶语，士兵们曾亲眼目睹了刘叔大破李育，对这次决战俱是信心满满，就只等刘叔一声令下了，刘叔选择这个位于大陆泽和漳水之间的最狭窄处南栾作为战场也是经过了深思熟虑的，这里的地形可以屏护刘秀军的侧翼，并能限制王昌军的正面长度。
随着刘叔的诱敌深入计策成功，在号钲声中，南栾之战正式打响，王昌军倚仗着数量优势，士气极为高昂。刘秀本人，抑或步军诸将，则都舍生忘死冲击敌阵，以攻代守。他的部下铫期最为勇猛，带头冲锋陷阵，一个人就杀死了五十多人，并一度令敌军害怕后撤，后来冲的太猛额头受了伤，但他仍然裹伤再战；而王昌的主帅倪宏这时看到形势严峻便以生力军对刘秀军发动反攻，多日的围城之下，刘秀军本来就很疲惫，再被王昌军的生力军猛攻，逐渐显现不支；刘叔立刻当机立断，下令全军后撤，这本是众人商量好的，所以这个过程中几乎没有发生混乱；敌军主帅倪宏则继续挥军追击，他们一下就攻陷了刘秀的辎重营；而这一切正中刘叔下怀，大家出来打战不就是为了钱财吗？王昌的大军看到自己这边胜利了，地上又多是辎重和金银，一下就互相抢夺了起来，瞬间乱作一团。
刘叔神眼看到敌军混乱立刻发出反攻指令，那些被刘叔改装过颇具西方色彩的渔阳上谷骑兵已经等待多时。景丹等人率领着4000名休养已久，精力完备的突骑兵从阵后突然杀出，他们骑着高头大马横冲敌阵，并射出无数的利箭，又是一顿枪刺刀劈。王昌军此时正在争夺刘叔军的辎重，混乱之中突然遭到刘叔骑兵的践踏蹂躏驰射，那些骑兵如同海啸突至，打得王昌军的秩序轰然崩坏。而刘秀的步兵军队之前败而不溃，他们也马上重整阵型，如狼似虎的掩杀而上。这时，王昌军的兵力优势，反而成为了大大的累赘，他们被步骑夹攻挤压到狭小的空间中自相残杀，结果刘叔军大破之，追奔王昌军十余里，王昌军死伤者纵横遍野。虽然刘叔这边取得了大胜，但王昌的主力并没有遭到摧毁，于是刘秀接下来又继续攻打巨鹿城，但因为城守王饶的坚守而再次失利。
这时前将军、耿乡侯耿纯献计道“我们攻打巨鹿城这么长时间却久攻不下，士兵也疲惫不堪。我们为何不直接进攻邯郸城，等我们拿下了王昌，还怕巨鹿城不降服吗？”刘叔对耿纯的计策大为赞赏，就留将军邓满守住钜鹿，自己率大军进军邯郸。王昌麾下的将士听说南栾一战，刘秀如同天神般的战果，尽皆破胆，一路上降附如雨。而这时王昌也发兵攻克了刘秀的北方据点信都，好在更始帝部下谢躬又派了一支小部队穿插过来支援，恰好帮刘秀夺回了信都。最后，刘秀与谢躬会师，准备一同合攻邯郸城，面对刘秀和谢躬的夹击，王昌派兵出城攻击，也屡战屡败，城内的士气很快下降到了最低点。
王昌无计可施就派其谏议大夫杜威持节请降，杜威说这里有证物证明王昌真的是成帝之子，姓王是因为跟着王政君姓而已。刘叔说道“就算是汉成帝复生也无法安稳天下，成帝荒淫无道，宠爱奸妃赵飞燕，又害死了许皇后，到最后连子嗣都没有还不知道悔改，这么倒行逆施还引发了异乎寻常的天象，真的是百姓可以容你，但天也容不下你！”杜威听言默不作声，转身而去。攻城一个月之后，王昌麾下少傅李立被刘秀成功策反，开门引入汉军，王昌半夜逃走，最后被刘秀的士兵斩杀。王昌死后，谢躬与刘秀都率军开进邯郸，而谢躬的副将开始带头抢劫百姓，刘叔知道后就上前劝阻，但谢躬的副将却嗤笑刘叔，当兵打胜战进城劫掠是行规，于是根本不听命令，刘叔一时也是无可奈何！
谢躬与刘秀进入邯郸后，谢躬和刘秀的部下已经多次发生冲突对立，谢躬也时常想袭击刘秀，但因为畏惧刘秀兵力强大而不敢妄动。刘秀很看重谢躬的才能，他想收服谢躬转而为自己效力，于是他多次试探谢躬的口气，并委婉地表示希望谢躬可以协助自己，但是却屡遭拒绝，刘叔多次碰钉子后，知道谢躬不能为自己所用，此人杀心已露留着必是祸害，所以只能除掉他，不久，谢躬率领他的数万部队返回邺城驻扎。当时河北、山东地区有铜马、青犊、尤来、高湖、重连、五校、富平、获索等多股草莽势力，兵众达数百万人，刘秀的下一步目标就是剿灭并收编这些武装，来壮大自己的势力。
刘秀向南攻打青犊军，派人对谢躬说：“我追击青犊军到射犬城，一定能打败他们。而尤来军在山阳的人马得知后，势必因此惊逃。如果凭借你强大的兵力，攻打这些逃散之敌，必能使之束手受擒。”谢躬也很认同刘秀的建议。等到刘秀击败青犊军后，尤来军果然向北逃到隆虑，谢躬于是留下大将军刘庆、魏郡太守陈康驻守邺城，自己率领各路将军攻打尤来军；然而陷入困境的尤来军奋力死战，其势力锐不可挡，谢躬的军队大败，阵亡的将士有数千人。刘秀利用谢躬领兵在外、邺城空虚之机，派偏将军吴汉和将军岑彭袭击邺城，吴汉派遣能言善辩的辨士，前去劝说陈康开城投降。陈康于是将刘庆和谢躬的妻子儿女一同拿下，然后打开城门迎接吴汉等人进城，当谢躬从隆虑县回到邺城，他不知陈康已经叛变投敌，就率领数百名轻装骑兵入城，结果被吴汉所埋伏的士兵擒获，吴汉亲手杀死谢躬，并收降他的全数部众。
更始帝刘玄见刘秀声威日盛，对他产生了顾忌，于是派遣使者立刘叔为萧王，令他罢兵率领部下将士回长安，又派遣苗曾为幽州牧，韦顺为上谷太守，蔡充为渔阳太守，企图瓦解刘秀在河北的势力。当时刘秀居住于邯郸宫温明殿，耿弇到床前说道：“今更始失政，君臣淫乱，诸将在京畿之内擅作威福，王公贵戚们在京都纵横暴虐。天子之命，出不了城门，莫敢自安。虏掠财物，劫掠妇女，怀有金玉的大富显贵，没有能生还的。平民百姓捶胸顿足，反而更加思念王莽。今又有铜马、赤眉军，拥众数十百万，更始不能剿灭，更始的失败为期不远。您首举义旗于南阳，破百万之军；今平定河北，据有天府之地；以大义讨伐，发出号令，群起响应，天下只要传檄就可平定；天下是最为重要的，绝不可让外姓人得到；我听说有使者从西方来，要你罢兵，您可千万别听；今官吏士卒死亡的多，我愿回幽州去，增发精兵，以成大计。”
于是，刘秀指使耿弇、吴汉杀死了更始帝刘玄派到幽州上任的幽州牧苗曾，上谷太守韦顺和渔阳太守蔡充，自此，刘秀与更始政权公开决裂。