就在吴魏交兵，张辽身亡的这段时间里，汉丞相诸葛亮则乘机大力发展两川，经过几年的与民休息，与诸葛亮事必躬亲的办事态度，自夷陵之战后，两川总算是恢复了不少的元气，而由于丞相治国极严并常常以身作则，成都很快便出现了夜不闭户，路不拾遗的盛况，又幸得这些年两川多地连年大熟，如今不但府库中堆满了粮食，连军需器械等应用之物，也补充的十分完备。到了建兴三年，建宁太守雍闿，他本是汉朝什方侯雍齿之后，见刘备已死，便越发的肆无忌惮起来，他先是鼓动蛮王孟获起兵十万，又勾结牂牁郡太守朱褒、越嶲郡太守高定一同反叛朝廷。于是，南中四郡只剩下永昌郡太守王伉，与其功曹吕凯带领着百姓在死守城池。
汉丞相诸葛亮在接到王伉的求援信后，便上书朝廷，欲带领新军南征，后主刘禅随即便于朝堂上向孔明询问道“我国东有孙权，北有曹丕，如今相父又要起兵南征，倘若这时吴、魏来攻，如之奈何啊？”诸葛亮奏道“东吴前日已与我国讲和，吾料其一时也不会有什么异动；再说李严将军正守在白帝城，先帝既然让其镇守永安，想来李严必能抵挡住东吴之兵。而魏主曹丕近日在东吴大败而归，连大将张辽都死于其中，吾料魏军锐气已丧；况且臣已派了马超坚守汉中各处关口，所以陛下也不必担忧。再者，臣还留下关兴、张苞两军为救应，定可保两川万无一失也。”诸葛亮说完，谏议大夫王连出班谏言道“南中四郡乃是不毛之地，又极多瘴疫。丞相万金之体，又身负均衡百官的重任，若是亲往远征，这实在有些不合适啊。再说雍闿等人不过一群乌合之众，朝廷只需派一大将便可平定叛乱，又何必去劳师远征呢？”诸葛亮忙解释道“南中之地正因为山高皇帝远，所以那里的人大多没有受过什么教育，若要降服他们可以说十分困难。而我之所以要领兵亲去，就是要前往那里看看，该用什么样的手段为好，我想经过反复斟酌之后，或能让这些蛮人永远臣服于陛下，所以此事不是像你说的那么容易的。”
到了第二天，朝廷便下令命蒋琬为参军，费祎为长史，关索为先锋，赵云、魏延为大将，共起兵五十万向着南中四郡进发。叛军首领雍闿听闻诸葛亮正亲统大军前来，便找来高定、朱褒商议，三人觉得投降也难逃一死，便聚集起人马准备拼死一搏，孔明不想多浪费兵力，便在三人之间暗施二桃杀三士之计，不久，越嶲郡太守高定先杀了贼首雍闿，又杀了牂牁郡太守朱褒，然后便带着二人首级前来投降，诸葛亮略施小计，一下便平定了南中三郡叛乱。没过几日，有马谡随着天子使者前来营中报丧，诸葛亮叹惜马良才能，便问马良的弟弟马谡“如何才能平定南蛮的蛮族？”马谡脱口而出“攻心为上，攻城为下。”孔明见马谡乃可造之材，便顺势让其做了参军。如今三郡已定，为了让蛮王孟获心服口服，诸葛亮对孟获是七擒七纵，孟获被擒获七次，又被放了七次，他虽是南蛮蛮人，怎不知孔明大德，于是，孟获便承诺南人永不再反，孔明见孟获诚服，也允诺让其永为洞主，至此，南中和南蛮皆被孔明平定，既然南方安定，东吴和睦，孔明便有了北伐之心。
建兴四年五月，魏帝曹丕南征归国途中，经过雍丘看过曹植后，便莫名染了重病，等他回到洛阳后，情况却越来越糟，曹丕看了好几个神医、神棍，他们却皆是束手无策，曹丕自知时日无多，便于寝宫中召来中军大将军曹真、征东大将军曹休、镇军大将军陈群与抚军大将军司马懿，曹丕临终之前将太子曹睿托付于这四人后，不久便驾崩于洛阳。曹丕死后，曹睿顺势继位，随即又封钟繇为太傅，曹真为大将军，曹休为大司马，华歆为太尉，王朗为司徒，陈群为司空，司马懿为骠骑大将军。此时，诸葛亮在成都听闻曹丕驾崩，大喜道“我想要伐魏久矣，只是没有什么机会，如今曹丕新死，正是我收服中原的好时机啊！”于是，第二日天子早朝，诸葛亮立刻出班呈上《出师表》，刘禅看过出师表后，担忧的说道“相父前日南征方回，为何今日却又呈表要起兵北伐？”诸葛亮回道“臣受先帝托孤重任，所以一直不敢有所懈怠。今南方已定，东吴已和，国家现在已经没有内患之忧。若不乘此良机恢复中原，又更待何时呢！”此时，太史谯周出班奏道“臣近日夜观天象，见北方旺气正盛，星曜倍明，恐怕北方难以图谋啊！”诸葛亮怒道“天道最是变幻无常，太史怎可固执于一时。”说完孔明又对刘禅奏道“臣此次先屯兵于汉中，待观察过敌人动静后方才会开始行动。”刘禅闻言便依了孔明。
建兴五年三月，孔明乘曹睿继位未稳，命赵云为先锋，带着魏延、张翼、王平、马岱、廖化、关兴、张苞等大将，共起兵三十万，屯扎于汉中以待战机。这日，魏延在军议上提出建议道“长安守将夏侯楙虽是名将夏侯惇之子，然此人怯而无谋，又多养妓妾贪图享乐，某请精兵五千从褒中沿着秦岭往东行进，到子午以北，然后奇袭长安，我料到时夏侯楙定会弃城逃走，如此长安便可收复了。”众人闻言，褒贬不一，丞相诸葛亮说道“文长之计太险，恕我不能同意。”魏延问道“险在何处啊？”孔明解释道“首先，你得保证奇袭长安成功；其次，还得夏侯楙怯懦弃城，要不然以长安的坚固，五千人只能是杯水车薪；再者你得求神拜佛，希望我能有足够的时间，前往长安接应与你，要不然曹睿发兵，以你不过万余人，恐怕也很难守得住长安；最后，你还得求沿途魏军不要断了我军粮道，要不然不需魏军攻城，只消将我军困于长安城中，恐怕不需几日，兵士们便会饿的哗变。”众人闻言皆以为然。
随即诸葛亮便下令，命老将赵云与扬武将军邓芝率一支兵马作为疑兵，摆出要从褒斜道北上进攻郿县的态势，以吸引魏军主力。魏帝曹睿见赵云要攻打郿县便问左右“谁人可退蜀兵？”司徒王朗出班奏道“大将军曹真深受武帝真传，吾料其必可击退蜀兵。”曹睿闻言大喜，遂拜曹真为大都督，并拨选东西二京军马二十万与曹真拒敌。诸葛亮见声东击西之计成功，便率军远走岐山，直取陇西五郡，由于魏军对汉军是毫无防备，很快，汉军便拿下了南安、天水和安定三郡，五郡中只有广魏郡和陇西郡还在苦苦坚守，不过也已岌岌可危。此时魏国这边才反应过来，原来诸葛亮的主力皆在岐山，于是，魏帝曹睿是御驾亲征坐镇长安，又升张郃为右将军，并命他由宛城紧急抽调五万大军直扑陇右，而从关中到陇西郡只有两条路可走，一条是沿着渭水河道前往陇西，但此时，诸葛亮的主力正在渭水河道上与固守上邽的魏将郭淮对峙，因此张郃只能由陇山山道前往陇西，而若走陇山山道，张郃则必要经过街亭。
此时，诸葛亮已派人探知，张郃要率领大军从陇山山道驰援陇西，诸葛亮打开地图，见街亭南北皆是山，中间则是一条宽阔的大道，而此处也是由关中进入陇右的咽喉要道，孔明心知张郃正率领着五万精锐骑兵赶往街亭，可是诸葛亮一时，又不知派何人去守街亭，地图上，街亭处于关中和陇右的交接之处，其地势可以说是十分重要，因为向东可直插关中平原，对长安、洛阳形成俯冲之势，向西可进凉州攻陇右，从而切断关中与陇右的联系。所以，只要能牢牢控制住街亭这个战略要地，就等于控制住了整个陇西，且进可攻退可守，因此街亭无异于整个北伐的重中之重，就在诸葛亮正犹豫派谁前往抵挡之时，马谡出班信誓旦旦的说道“我愿领兵去守街亭。”诸葛亮闻言见是马良之弟马谡，心中也喜，马良与诸葛亮有兄弟之情，而马谡又常为自己出谋划策，如今国中能独当一面的大将皆是刘备所留下的旧将，所以诸葛亮也希望自己的嫡系成员马谡能够在此战中立下大功，于是，诸葛亮便嘱咐马谡道“街亭虽小，但是其位置十分重要，因为一旦街亭有失，那我们的这次北伐便要前功尽弃了。”马谡闻言说道“我自幼熟读兵书，一个小小的街亭难道您还怕我守不住吗？”
诸葛亮担心说道“魏国五子良将如今只剩下张郃还活着，我实在怕你不能抵挡。”马谡笑道“丞相不要长他人志气，灭了自己威风。莫说曹真、张郃，就是曹睿亲来，又有何惧哉？这次但有差池，请丞相斩我全家！”孔明喜道“军中无戏言。”马谡笑道“我愿立下军令状。”诸葛亮闻言，便让马谡立下军令状，说道“如此甚好，我立刻分你二万五千精兵，然后再拨一员上将助你拒敌。”说完便对大将王平说道“我素知你平生谨慎，故将此重任托付于你。”王平点头答应后，诸葛亮又对马谡再次嘱咐道“街亭乃是此次北伐的重中之重，你若是守得住，便是北伐第一功，哪怕只坚守一个月，也算是大功一件！只是你且谨记：下寨要设在要道之处，以使敌军一时不能偷过，等你安营扎寨之后，还虚再将营寨图纸画与我看，凡事都要甚加考虑，可千万不要掉以轻心啊！”二人听完便拜辞而去，诸葛亮见二人走后，心中还是有些不放心，于是又安排高翔领兵一万，前往街亭东北处的一座小城——柳城屯扎，以做接应。
却说马谡、王平二人引兵急忙赶至街亭，等马谡登高看完街亭地势后，便与王平笑道“丞相是过于担心了，你看此处地势如此险要，魏军他怎么敢来？”王平忙道“既如此，将军可让士兵们在这大路总口处下寨。”马谡说道“诶！这大路中间岂能是下寨之地？我之前观此处之侧有一山，四处皆不相连，并且树木极广，乃是天赐的险地，不如去那处山上下寨。”王平急道“我军若屯兵于此处大道，再筑起高大的城垣，魏兵就算有十万之众，也不能轻易偷过；如今将军却要弃此要路，而屯兵于山上，倘若此时魏兵骤至，将那山四面围定，将军又有什么计策可保街亭？”马谡大笑道“你真是女子之见解！你不闻兵法有云：凭高视下，势如劈竹。若魏军前来，定教他们片甲不回。”王平又道“我之前一直跟着丞相，丞相每到一处，也都对我们用心指教。我今观此山，乃是一个绝地！若是魏军断了我军的取水之道，军士必会不战自乱。”马谡笑道“你不用胡说八道，孙子云：置之死地而后生。若魏兵果然绝我取水之道，我军岂不死战？到时候必能以一敌百。好了，你不用再废话了，我常读兵书，连丞相遇到一些事情都常常问我，你又为何阻我？”王平说道“马参军若执意将军寨驻扎于山上，便分些兵于我，我到时便驻扎在山下西面，这样两家互成犄角之势，也好互相接应。”马谡见王平不肯听从自己意见，便分兵五千于王平，让其自去结营，王平随即便领兵在离山十里处下寨，然后又赶紧将二处军寨画成图本星夜派人去禀报丞相，并将马谡非要于山上下寨之事写于书信之中。
不久，右将军张郃领军到了街亭后，见马谡竟然将营寨驻扎于孤山之山，于是大笑道“马谡徒有虚名耳，实乃庸才也！没想到诸葛亮英明一世，竟也用此人物，何愁蜀军不败？”说完，张郃又忙问左右道“附近可有还没有其他的军队？”不一时，探马来报说此处十里外，还有蜀将王平正率领一军在那安营，张郃闻言便决定亲自率骑兵来敌王平，随即，张郃又将步兵分于申耽、申仪，并令其二人速速围住孤山，再断了其取水之路。王平这边，见张郃亲来，只得引兵来战，二人斗了数十个回合，张郃是越战越勇，王平渐渐不敌，最后只能率军败去。而此时，魏军已将孤山是团团围住，马谡在山顶见魏军漫山遍野，便令人敲起战鼓，又将红旗来回招动，可是等了半天，军将们见魏军皆身穿重甲，便你推我搡，不敢下山出战，马谡见之大怒，便连杀二将，方才驱使汉军下山迎敌。
魏军在山下以逸待劳，很快便杀退了汉军一波接一波的冲锋，马谡见事情并不如自己所想那样顺利，便赶紧命人紧守寨门，以等待王平等人救援。只是等了几日，山上早没了水喝，于是，寨中各处渐渐大乱了起来，其中不少人更是开始偷偷下山投降魏军了。又过了几日，张郃又令人开始纵火烧山，马谡见军士躁动不安，知道自己大势已去，便集结残部好不容易杀出一条血路，张郃也不急追，只在后顺势掩杀，这一下，汉军几乎死伤大半；而高翔这边一听街亭有失，便尽起柳城之兵前来救应，谁知魏将郭淮早派兵埋伏在半道，高翔一军顿时也被杀的大败；诸葛亮这边接到王平传来的图纸、书信，早知街亭必然失守，于是，便急令大将魏延出兵接应各处。最后，诸葛亮只得便引兵退回到汉中，而之前夺得的陇右三郡也很快被魏军一一夺去，随后，马谡、魏延、王平、高翔也领兵退回汉中，而赵云在褒斜道被曹真打回汉中后，就病死于回军途中。
至此，诸葛亮的第一次北伐就算是无功而返了。而经此一役，国家共损失战将十一员，连唯一的五虎大将也病死于途中，这使的大汉一下便损失了接近一半的大将，而孔明也悔恨自己未听先帝之言。最后，孔明是挥泪斩了马谡，又上奏天子请求自贬三等。