多铎部一路南来，所到之处不是无兵驻防就是虽防却一触即溃，或逃或降，形同虚设，顺利得超乎想象。
这么一来，随着战线拉长，多铎犹豫了，生怕中了明军诱敌深入之计，得了泗州，便打算放缓攻势，以确悉明方军情。
新降大清的许定国却急不可耐，力劝多铎长驱直入，免给明军喘息之机。
多铎于是命许定国率军先行，自己统率大军随后而至。
原高杰部的李本深等人听说是许定国带兵来了，害怕许定国要报睢州之仇，不战反逃。
十四日五鼓时分，高兵裹挟了高杰夫人邢氏与高杰幼子在城内四下大掠，牲畜舟楫，为之一空，斩关夺门而出，风一般奔往寿州。
高杰部另一干将李成栋驻军于高邮，听说李本深等人已散，也无心拒守，纠合了其他高部将领一齐渡江南下。
十七日，许定国所部清军一路畅通，顺利到达扬州城下，在距离扬州二十里处下营。
史可法遍檄黄得功、刘良佐、刘泽清三镇援兵，却并无一军入援。
史可法抵掌长叹，情知大势已去。
在这危难时刻，仍有兵部主事何刚、左都督刘肇基、副总兵庄子固以及职方郎中黄日芳等人率数部明军来援。
只是，这几部兵马人数之和只有一万来人而已。
四月十八日，多铎所部主力抵达扬州城下，总兵力高达十五万之多。
清军人数虽多，初抵城下，人马熙攘，队形散乱。总兵刘肇基建议乘敌立脚未稳之际先予以迎头痛击，给敌一记杀威棍。
史可法却说：“锐气不可轻试；且养全锋，以待其毙。”
扬州旧城西门地形卑下，城外有丘山高耸，登上俯瞰城中，势若建瓴，难以守御。且为明朝阁臣李春芳祖茔，树林葱郁，便于清军藏兵架炮。兵将劝史可法派人将之毁掉，史可法却认为此举缺德，婉言拒绝，说：“你们主张将这些树林毁掉，无非是害怕西城难守，那么，西城就交给我把守吧。”主动承担了这一带的防守任务。
四月十九日，高杰部提督李本深率部向清豫亲王多铎投降，广昌伯刘良佐也率部投降。
二十一日总兵张天禄、张天福带领部下兵马投降。
刘良佐和原高杰两藩的将领原本就属史可法节制，既已降敌，扬州更加孤立无助了。
而这些降兵降将又随多铎倒戈征明，可谓此长彼消，南明前景堪忧。
史可法明知大势已不可挽回，但已下定了与城共存亡的决心，拒绝出逃。
清军用于攻城的红衣大炮还在赶来的路上，多铎引而不发，屡次派人持书招降史可法和淮扬总督卫胤文，日来有使多达四五人。
对这些招降书，史可法看都不看，一把火烧了，将使者逐出，坚拒不降。
清军派泗州降将李遇春前来劝降，史可法严词拒绝，毅然说：“天朝没有投降的宰相，城在人在，城亡人亡，没有什么好说的。”
重围之下，扬州形如累卵，史可法知难得幸免，召追随自己多年的副将史德威入室，以他为嗣。
这年，史可法已经四十四岁了，还没有儿子。
早在前几年，史可法的继妻杨氏因为没生育儿子，多次劝史可法娶妾，史可法却叹息拒绝说：“王事方殷，敢为儿女计乎！”
立史德威为嗣的目的是想向他托以后事。
史德威力辞：“相公为国杀身，我义当从死，何敢偷生！”
史可法向史德威下拜：“我为国亡，希望你为我而存身，善养我母！”
无奈，史德威泣拜受命。
史可法一再嘱咐史德威道：“我死之后，当葬我于太祖皇帝之侧。如不能，则葬于梅花岭。”
史可法又致书多铎以明死志，云：“败军之将，不可言勇；负国之臣，不可言忠。身死封疆，实有余恨。得以骸骨，归钟山之侧，求太祖高皇帝鉴此心，于愿足矣！”
四月二十一日，大英雄的百炼精钢突然化作绕指柔，史可法喟然一叹，留绝命笔给夫人，云：“北兵于十八日围扬城，至今尚未攻打，然人心已去，收拾不来。（可）法早晚必死，不知夫人肯随我去否？如今世界，生亦无益，不如早早决断也。太太（母亲）苦恼，须托四太爷、大爷、三哥（叔父、叔伯兄等）大家照管。岹儿好歹随他罢了。书至此，肝肠寸断矣。”
这一天黄昏，甘肃镇总兵李棲凤和监军道高歧凤带领部下兵马四千入城。
史可法大为感动。
哪承想，李棲凤和高歧凤早已降清，他们入城，并不是要与史可法共守扬州，而是想劫持史可法献扬州城以向清朝求富贵。
史可法终于识破这两个败类的本意，怒斥道：“此吾死所也，公等何为，如欲富贵，请各自便。”
李棲凤、高歧凤见计策已败露，便于二十二日率领所部并勾引城内护饷的四川胡尚友、韩尚良部一道出门降清。
天要下雨，娘要改嫁！
史可法担心若加以阻止，则城内生变，干脆听之任之，不加禁止。
二十四日，清军的红衣大炮已经设置齐全，清兵试炮，飞至郡堂，弹重十斤四两，满城惶怖。
随后，正式以炮攻城，炮弹小的有茶杯那么大，大的接近于酒瓮，落在城头，则城墙粉碎，开始还能补修，但随着炮弹加密，缺口越来越大，修无可修。
二十五日，攻防双方正激烈之际，史可法忽然闻报：“黄爷兵到！”喜出望外之际，登城远望，但城外旗帜招展，以为真是黄得功的援军来了，吩咐开门迎入。哪料入城者全是攻城的降清明军。守城的明军大惊，悉弃甲溃走。百姓跟着哗叫，不知所为，拥挤着出城。
很快，扬州陷落，刘肇基战死，扬州知府任民育、何刚等壮烈牺牲。
史可法长叹一声，喝令副总兵庄子固动手将自己杀掉，要以身殉国。
庄子固如何肯遵命？
史可法只好亲自抽刀，自行了断。
庄子固及旁边参将许谨一齐夺刀，刃下不逾一寸，血溅官服。
史可法扭头瞋目大呼史德威，要史德威把自己杀掉，史德威流涕，不能执刃。
混乱中，诸将拥着他往小东门方向走，而清兵如林而至。
来得好！
史可法奋然呼喝说：“吾史可法也。”
清兵错愕之余，大喜过望，蜂拥而来，将史可法擒获，欢天喜地地押往南楼城上见豫亲王多铎。
多铎听说史可法押解到，便起身相劝道：“前日曾再三写信拜请先生，均遭先生拒绝。今日，先生的忠义之举算是做到位了，日后，先生肯为我收拾江南，当不惜重任也。”
史可法怒道：“吾天朝大臣，岂可苟且偷生、得罪万世？愿速死从先帝于地下！”
多铎多方劝诱，史可法坚拒不降，厉声警告多铎道：“扬城百万生灵不可杀戮！”
多铎耐心渐失，下令将史可法杀害，并肢解尸体。
随后，多铎以扬州百姓不听招降为由，下令血洗扬州城。
扬州城，本来人口只有三四十万人左右，但清军南来，沿路烧杀，四方难民避兵祸而入城者已多达八十多万。
多铎一声令下，扬州居民除少数于破城前逃出和个别在清军入城后隐蔽较深幸免于难者以外，几乎全部惨遭屠杀，城中积尸如乱麻。
劫后余生的扬州人王秀楚依据自己在扬州城的亲历写了一本《扬州十日记》，对清军自四月二十五日至五月初一日在扬州的兽行作了极为详细的回忆，其中不乏有“杀声遍至，刀环响处，怆呼乱起，齐声乞命者或数十人或百余人；遇一卒至，南人不论多寡，皆垂首匐伏，引颈受刃，无一敢逃者。至于纷纷子女，百口交啼，哀鸣动地，更无论矣。日向午，杀掠愈甚，积尸愈多，耳所难闻，目不忍睹”之类触目惊心的记述。
这场屠杀，直到五月初二日才宣布封刀。
据焚尸者清点记录，有八十万余具尸体。