自1915年，苏曼殊身体愈加孱弱。是年4月，他在与邵元冲书中云：“吾病两日一小便，五日一大便，医者谓是散里躲扶斯病，劝余每日吸鸦片三分。”
1916年，周南陔回忆与苏曼殊游青岛崂山的情形道：“忆民国五年，曼殊在青岛，与之游崂山。汽车半山而止，复乘山轿。曼殊即不胜其惫，怨言思归。一步三退，游兴为之锐减。当时强之行，并迫其不许多语。而曼殊困苦之色，现诸眉宇。盖其体力精神，内亏已甚矣。宿崂山下宫，夜半，曼殊忽喧呼有鬼物擎其足，惊惧竟夜，予沉酣独不知。同行者为刘白先生，伴之竟不能眠，亦奇事也。”
次年，苏曼殊住进了上海霞飞路某医院，陈果夫回忆：“先生生的是胃病，在医院里很苦，……邓孟硕先生和先生很密切的，常常送菜来给他吃。他是没有主意的，胃口稍微好些，一餐就吃完了，所以他的病总不容易好全。那些时来看望他的同志很多。每天晚上，我总到他那里谈谈。有时他讲些游玩风景，有时讲些佛经的真谛。他自己也讲到他病的原因，必须自己改过自己的性情。”
张卓身来探望，问苏曼殊室内何以将炭火烧得如此炎热，曼殊告诉他，自己体温低，极度畏寒。
不久，苏曼殊住进宝昌路某医院。周南陔前去看望，曼殊握着他的手说：“身畔无一时计，日夜昏昏，不知命尽何时？”周解下所佩的怀表相赠。曼殊又骂医生不善看护，请周代他和医院交涉。周去找院长，院长拿出三四包糖炒栗子，反而抱怨说，曼殊不遵医嘱，私下食用禁忌之食物，这便是从曼殊枕畔搜出来的，这样病怎么可能迅速痊愈。
程演生到医院看望苏曼殊，曼殊拿出多张当票，让他为其赎当，程亦无钱，未能相助。之后程北上，曼殊犹托他带书信一封交予陈独秀、蔡元培，说想请二人为其谋取学费，准备病愈后到意大利留学，学习绘画。
1918年春天，苏曼殊转到金神父路的广慈医院，居正也在广慈医院治疗，住在曼殊隔壁。周南陔去看望曼殊，听居正说，曼殊已病入膏肓，无法治愈，但他又特别怕死。周让居正编个神话宽慰他，居正便去对曼殊说：“夜来梦一神人如佛状，云中宣言曼殊病当速瘳，予复为子求福，良久乃寤，子疾必愈矣。”曼殊闻而大乐，于衾中合十谢佛祖及居正，其状尤可悯。
2月中下旬，苏曼殊写信给柳亚子，告知已经不能起立，日泻五六次，待到3月，再致信柳亚子，病已愈深，日泻达六七次之多。
苏曼殊去世前，郑桐荪与朱少屏去看望他，他对郑说：“前几天几乎要死，现在已经出险，以后我的雪茄烟及糖，不能再乱吃了。”
平智础过上海，与龚未生到医院看望，曼殊已经病骨支离，奄奄一息，弥留之际，对诸友说：“对不住……”待孙伯纯得悉到病榻前探望时，已不能语。
1918年5月2日下午4时，苏曼殊留下一句“但念东岛老母，一切有情，都无挂碍”，然后离开了人世。除了几只粗陋的箱子和一些胭脂香囊，曼殊再无遗物。友人在其枕畔发现一纸球，上书“僧衣葬我”四字。但是最后入殓时，穿的是他平生不曾穿过的一般绅士所穿的蓝袍马褂、黑缎鞋。
苏曼殊的后事由汪精卫等料理，办丧事的费用为戴季陶、叶楚伧等友人所凑，孙中山夫人也捐了四十元。5月4日，其灵柩暂厝广肇公所，时许多革命党人因被通缉，无法走出租界，故送灵的只有孙伯纯、日本人滔天氏的夫人、日本人龟井以及一位不知名的广东人而已。
6年后的1924年6月9日，由孙中山出资千金，令苏曼殊友人陈去病营葬西湖，陈的女弟子徐忏慧慨然从西湖孤山之阴自营生圹（生前预造的坟墓）中划出一部分，作为曼殊安眠之地；与之遥对相望的，是南齐名妓苏小小的义冢。
安葬苏曼殊后，众人到附近饭馆就餐。陈去病、居正、林之夏皆纵酒而饮，大醉不止，历诋时人，批评政局。诸贞壮让酒保藏了酒具，谎称酒尽，但三人仍不肯休。诸说：“今天是什么日子？座中各位已为曼殊之死无限悲伤，何可更作酒悲！”乃共罢饮。林之夏醉得踉跄难行，若不是诸贞壮搀扶，他几乎无法渡湖回家。