1920年，蒋梦麟在一次对北大全体师生的演讲中说，北大上一年欠了一个建筑公司的巨款，对方来讨，他只能予以搪塞。后来建筑公司实在没办法，在中秋节前派人每天到蒋家讨债，蒋无奈，只好逃到西山躲避。
胡适于1921年6月10日的日记中记载：“梦麟邀我与文伯同去西山游一次。梦麟此次处境最难，憔悴也最甚。今天我们同到八大处脚下的西山旅馆座谈三个多钟头，也可算是偷闲寻快活了。梦麟说：‘北京的教育界像一个好女子；那些反对我们的，是要强奸我们；那些帮助我们的，是要和奸我们。’我说：‘梦麟错了，北京教育界是一个妓女，有钱就好说话，无钱免开尊口。’”
1922年11月，北大25周年校庆之际，蒋梦麟向全校师生许诺，一定要在第二年暑假建好图书馆，让学生在开学后有个地方看书。但因北洋政府拖欠北大八个月的经费，到次年9月初，当学生们暑假后从全国各地赶回来上学时，却连图书馆的影子都没看见。蒋梦麟只好在开学仪式上向大家道歉。
1923年，蒋梦麟写信给胡适抱怨道：“蔡先生致评议会函，又属我代理校长。半年的欠款，六百的饥饿教职员，三千惹祸的学生，交到我手里，叫我怎么办！”
是年11月，蒋梦麟又致函胡适道：“我现在忙得不亦乐乎，有几分厌倦。教育部无人负责，他校大都不死不活。京师教育事务，我首当其冲，简直是大学校长而兼教育总长。我现在买了一架汽车，天天在街上跑，真是和gasoline（汽油）有仇。”
“三一八”惨案前后，蒋梦麟同情学生，反对北洋政府。4月，北京政府的前总理孙宝琦通知蒋梦麟，蒋的名字已经上了黑名单。刚好王宠惠来访，蒋梦麟不假思索，连忙跳上王的军警不会盘查的红牌汽车，直驶东交民巷使馆界，在六国饭店住下。第二天，蒋梦麟对一位美国朋友开玩笑说：“我天天叫打倒帝国主义，现在却投入帝国主义怀抱求保护了。”
蒋梦麟在六国饭店住了三个月，经常以写字消遣。同住在六国饭店的还有北大地质学教授朱家骅等人。后来局势比较宽松一些，蒋梦麟一位朋友的夫人冒充蒋的太太，同乘一辆马车将蒋送到东车站。一路上，只要陌生人看蒋一眼，他都觉得心惊肉跳。到车站后，蒋梦麟搭上一辆去天津的火车，然后从天津搭英国商船，安全抵达上海。
任北大校长（包括代理校长）期间，蒋梦麟经常为校内外发生的事情所困扰。他感慨：“在那时候当大学校长真是伤透脑筋。政府只有偶然发点经费，往往一欠就是一两年。学生要求更多的行动自由，政府则要求维持秩序，严守纪律，出了事时，不论在校内校外，校长都得负责。发生游行、示威或暴动时，大家马上找到校长，不是要他阻止这一边，就是要他帮助那一边。每次电话铃声一响，他就吓一跳。他日夜奔忙的唯一报酬，就是两鬓迅速增加的白发。”多年后，在昆明的蒋梦麟在《西潮》一文中回忆这些事情后，又做了场恶梦，在梦中一会儿看到青年男女横尸北京街头，一会儿又看到宪兵包围北大要求交出学生领袖。梦中惊醒之后，他辗转反侧，闭上眼睛，当年的一幕幕悲剧又重现眼前。
1935年12月9日，北大学生参加了“一二九”示威游行，返校后即宣布成立北大学生会，并决定总罢课。蒋梦麟两度发表《告同学书》，决定于1月4日复课。为了使学生准时复课，蒋梦麟、胡适召集全体学生谈话，结果赞成复课者寥寥无几。1月4日早上，蒋梦麟站在北大二院门口，胡适站在一院红楼门口，亲自动手拉学生上课，仍无功而返。
蒋介石定于1936年1月16日在南京召见全国高校领导人和学生代表，以平息学生运动。因学生拒绝前往，蒋梦麟只得指定3名学生为“聆训代表”，前往南京。3名学生返回北大时，北大学生会将他们驱逐出校，派人把他们的行李、书籍掷在马路上，连其爱人的相片都撒了一地。蒋梦麟伤心不已，他召集全体同学开会，沉痛地说：“我是中华民国国立大学的校长，我不得不服从国家的命令！这三位同学是我要他们去的，一切的责任当然我负。……从前海上有一只船遭难了。船长镇静地指挥着，让妇孺老弱们送了救生船逃生，余下的人和他自己无路可走，他却命船上的乐队奏着‘近乎我主！’的赞美诗，随着这船慢慢的沉下去。现在如果我们所乘的这只船（中国）要沉了，那我们也应当和这位船主一样，在尽了自己的责任以后，站在岗位上从容就义。马上复课吧，先尽我们的责任！”但同学们依然拒绝了蒋梦麟近乎恳求的复课建议。
1936年2月底，北平宪警当局奉令突击搜查北大、清华等校，逮捕学生200余人，来自河北的高中生郭清被捕后因病死在医院。消息传出后，群情激奋。北平学联与北大学生会决定举行抬棺游行。蒋梦麟闻讯即与警方前来劝阻，结果学生52人被捕，其中北大学生9人。蒋梦麟对积极支持学生运动的许德珩、马叙伦等教授也表示不满。当时按北大惯例：教授工作满五年，可以休半年，支全薪；也可以休息一年，支半薪，但期满必须重新聘请。马叙伦工作已满五年，因身体不佳，提出休假半年。胡适在主持校评议会时，决定马叙伦休假一年。马获知后向蒋提出质问，蒋只说：“仍送一年的薪水好了。”但未提及重新续聘之事。马叙伦非常气愤，立即提出辞职。消息传出，北大学生纷纷向学校当局提出质问。蒋梦麟只好退回辞呈，亲自向马道歉，并再三送来聘书。但马叙伦还是离开了北大。
抗战时期，北大、清华、南开三校在长沙组成长沙临时大学，教授们主动要求缩减月薪，共赴国难。于是临大常委会决议教职员薪水按七成支付，会议公推蒋梦麟兼总务长、梅贻琦兼教务长、张伯苓兼建设长。蒋梦麟因终日算账，累出胃病，才让旁人帮他的忙。到西南联大后，蒋的胃病又犯过一次，静养四个月，才得以恢复。
随着战火的蔓延，长沙随时有受到敌人攻击的危险。在蒋梦麟的建议下，蒋介石同意将联合大学迁到昆明。到昆明后，校舍紧张，学生无法安置。为解决校舍问题，蒋梦麟亲自去蒙自考察后，决定将联大文法学院设在蒙自。1938年5月4日，西南联大正式上课，此时距师生全部抵达昆明，仅隔六天时间。
1939年3月1日，蒋梦麟在致胡适的信中写道：“现家移乡间居住，新构茅屋20余间（北大在昆明北郊新建的北大教授临时宿舍，窗户纸是用出国留学生考试的试卷糊的），为此处同人疏散之备……地离昆明四英里。每逢警报，高朋满座。两星期前，几乎每日有警报。……昆明一年以来百物腾贵，米每石已涨至100元以上，前年每石7元。人人叫苦……炭每石近16元。猪肉每斤1元7角。盐每斤6角。鸡蛋每枚1角。同人8折支薪，每月入不敷出。人口较多之家，有午吃饭而晚饮粥者。学生方面，政府每月给贷金14元，幸官米每石50元，犹能吃菜饭充饥。营养大成问题矣。”
蒋梦麟的女儿蒋燕华、梅贻琦的女儿梅祖杉，当时都在联大上学，她们和另外三位女同学，五个人住一间破房。下雨时房顶漏雨，她们就用油布把行李盖好，在屋里打着伞，坐在床上看书。
1943年1月，蒋梦麟在给胡适的信中抱怨：“联大苦撑五载，……图书缺乏，生活苦难（物价较战前涨百倍以上）。在此情况之下，其退步非人力所可阻止，弟则欲求联大之成功，故不惜牺牲一切，但精神上之不痛快总觉难免，有时不免痛责兄与雪艇（王世杰）、孟真之创联大之意。数月前在渝，孟真责我不之管联大事。我说，不管者所以管也。我发恨时很想把你们三人一棍打死。”
是年9月，美国联合援华会决定拨款100万元，通过中华教育文化基金董事会，设立特别研究补助金，资助昆明地区学术工作人员。就在蒋梦麟等人开始落实这一援助工作时，联合援华会负责人宣布：该会款将用于补贴中国教授们的生活。此事经报纸披露即引起轩然大波，有些人反对靠美国慈善团体的捐款来维持教授生活，蒋介石听说后大发雷霆，最终否决了此次捐助。
费正清回忆：“蒋梦麟于午饭前到我这儿来，我告诉他联合援华会遭受惨败之事。从外表看，他颇像梅贻琦——个子很高，身材消瘦，举止优雅，不过，他是个理智胜过情感的人。他们作为昆明高校的两位领袖，都是以其苦行僧形象著称的，是给人以深刻印象的人物。蒋梦麟近来没有为北大做什么。他已困难到山穷水尽，唯靠典卖仅剩的衣物书籍而维持生活，他的夫人现在正在设法寻找工作而他自己则回到昆明去担任中国最高学府的校长。跟梅贻琦相比，蒋梦麟的经济境况还稍胜一筹。梅夫人化名找到一个工作，结果被发觉，只得中辍。”
1947年，时任国民政府行政院秘书长的蒋梦麟对陈果夫说：“果夫先生啊！现在情形真不对了，这个政府要僵掉了，什么事情也办不通，我们要做一件事，真吃力啊！简直推不动。在行政院两年的经验，我真够苦了。我曾经和委员长说过，好多事情办不通，僵极了。他问我为什么僵极了，我一时又说不出来。只觉得僵得很厉害，简直不能动了！”