这次财产划分被证明是对于其继承者费利佩二世的巨大挑战，他在查理五世于1556年退位之后成为西班牙国王。西班牙诸国躲过肆虐于欧洲其他地区的宗教冲突，仍保有罗马天主教的信仰。费利佩二世把他自己当成对抗奥斯曼土耳其和异教徒的天主教斗士。在16世纪60年代，他试图加强对尼德兰的控制，但却导致该地区的动荡不安，并逐渐使加尔文教派掌握主导权，发动反叛运动和八十年战争。这使得西班牙的财政消耗殆尽。其后西班牙诸国又试图征服英格兰——后者是荷兰谨慎的支持者——这导致无敌舰队在英西战争（1585－1604）和法西战争（1590－1598）中的覆灭。
尽管存在着这些问题，但是自16世纪中期开始不断从美洲流入的白银、西班牙步兵的声名和很快地从无敌舰队的覆灭灾难中恢复过来的海军都使得西班牙仍旧保持在欧洲的主导地位。1580年西班牙诸国和葡萄牙王国合并组成伊比利亚联盟，这不仅使半岛得以统一，也将两个殖民帝国的全球资源都整合到哈布斯堡王朝之下。但是，卡斯蒂利亚的经济和行政问题以及本土经济的衰弱在接下来的一个世纪变得日渐明显：高涨的通货膨胀、将犹太人和摩尔人驱逐出西班牙的不良后果以及西班牙对黄金、白银日益增长的依赖性，导致政府的几次破产和由此而起的数次经济危机，这种情况在不堪重负的卡斯蒂利亚地区尤为严重。
西班牙沿海的村庄和巴利阿里群岛时常遭受来自北非的巴巴利海盗的攻击。福门特拉岛上的居民甚至短暂的撤离该岛。后来海盗的侵袭蔓延至西班牙其他沿海地区和意大利沿海地区，海盗从他们的北非巢穴出发只要横渡一片平静的海域很快就能到达这些地区。其中最著名的海盗是土耳其的巴巴罗萨（“红胡子”）。据罗伯特·戴维斯统计，16世纪至19世纪，约有100万到125万欧洲人被北非海盗捕获，并作为奴隶卖至北非和奥斯曼帝国等地。这种情况在西班牙和其他基督教势力开始抑制穆斯l在地中海的海军力量并取得1571年勒潘多海战的胜利之后才有所缓解，但是海盗问题仍然在接下来的一个世纪里困扰着西班牙。
1596至1602年的塞尔维亚大瘟疫导致约60万－70万人的死亡，约占当时西班牙国内人口的10%。而17世纪的另一场大瘟疫更是导致约100万人死亡。
费利佩二世于1598年去世，其子费利佩三世继承王位。在其统治其间，他与荷兰签订十年停战协定，但是随后又卷入欧洲范围的三十年战争之中。这时的政府政策受到君主的个人喜好而左右。不过这个时期也出现如格雷考和塞万提斯这样的天才人物。
西班牙的费利佩四世于1621年继承王位。当时西班牙政府的政策大部分由大臣加斯帕尔·德·古兹曼·皮尔蒙特所主导。1640年，正当中欧的战事连绵不绝，除了法国其他国家都未占到丝毫便宜的时候，葡萄牙和加泰罗尼亚地区发生叛乱。为了国内的稳定，西班牙诸国放弃葡萄牙，但是在意大利和加泰罗尼亚大部分区域，法国势力都被驱逐出去，加泰罗尼亚的独立运动也被镇压下来。在费利佩的有智能障碍的儿子卡洛斯二世统治期间，西班牙诸国失去了其在欧洲的领导地位，而脱离了列强名单。
卡洛斯二世死后，哈布斯堡王朝在西班牙绝嗣，随之而来的是西班牙王位继承战争，各国都想染指西班牙王位。法国国王路易十四最终“赢得”这场战争，波旁王朝最终获得西班牙的控制权，但是作为妥协条件，法国与西班牙诸国及其欧洲领土不可合并。
黄金时代
西班牙的黄金时代是指西班牙诸国（包括现今的西班牙和拉丁美洲的西班牙语国家）艺术和文学繁荣的时期，这个时期正好是哈布斯堡王室统治的衰弱期（费利佩三世、费利佩四世和查理二世）。1695年新西班牙成立。
西班牙诸国和奥地利的哈布斯堡王室均是其国内主要的艺术赞助人。费利佩二世所修建的恢弘的皇家修道院——埃斯科里亚尔修道院当时吸引众多的欧洲伟大建筑师和画家。委拉斯开兹被认为是欧洲历史上影响最大的画家，在当时也极受推崇，他和费利佩四世及其首席大臣奥利瓦雷斯公爵保持着良好的关系，其存世的几幅画像展示其独特的风格与高超的技术。格雷考是这个时期定居于西班牙的广受推崇的希腊艺术家，他为西班牙艺术注入意大利文艺复兴的风格，并创造出一种独特的西班牙绘画风格。许多西班牙最伟大的音乐也被认为出自该时期。汤玛斯·路易斯·德·维多利亚、路易斯·米兰（LuisdeMilán）和阿隆索·洛博（AlonsoLobo）等作曲家的作品是文艺复兴音乐的重要组成部分，他们创造轮唱（Antiphon）和对位法等音乐技巧，其影响甚至远及巴洛克时期。
西班牙文学在这个时期也十分繁荣，其中最具代表性的是《堂吉诃德》的作者塞万提斯的作品。西班牙最为多产的剧作家是洛佩·德·维加，他一生中可能完成多达1000部的剧作，其中约有400多部留存至今。
西班牙波旁王朝
来自波旁家族的费利佩五世是西班牙波旁王朝的第一位国王，由于大部分的阿拉贡王冠诸国贵族于西班牙王位继承战争中反对波旁王朝出身的费利佩五世，因此费利佩五世继承西班牙诸国的王位后颁布新基本法令，1707年至1716年间相继取消阿拉贡、加泰罗尼亚、瓦伦西亚、马略卡等国的议会与自治立法权，使上述诸国纳入卡斯蒂利亚王冠的管辖，阿拉贡王冠消灭。卡斯蒂利亚王冠的总议会，更乐意于接受国王的旨意，西班牙不仅在文化上，而且在政治上也成为专制主义的法国的追随者。其后，波旁王朝的斐迪南五世和卡洛斯三世继续统治着西班牙诸国。