1438年至1527年间，印加帝国从首都库斯科开始扩张。它控制了现在安第斯玻利维亚的大部分地区，并将其控制扩展到亚马逊盆地的边缘。
殖民时期
西班牙对印加帝国的征服始于1524年，到1533年基本完成。现在称为玻利维亚的领土被称为Charcas，在利马总督的管辖下。地方政府来自位于Chuquisaca（拉普拉塔——现代苏克雷）。波托西(Potosí)成立于1545年，最初是一个矿业城镇，很快就产生了惊人的财富，成为新大陆最大的城市，人口超过15万。
到16世纪后期，玻利维亚白银已成为西班牙帝国重要的财政收入来源。在西班牙版本的前哥伦布征兵制度称为ita的残酷奴隶条件下，源源不断的当地人充当劳动力。查卡斯1776年移交给拉普拉塔河总督辖区，总督辖区首府布宜诺斯艾利斯的人民创造了“上秘鲁”（西班牙语：AltoPerú）一词作为对查尔卡斯皇家观众席的普遍称呼。图帕克·卡塔里(TúpacKatari)领导了土著叛乱1781年3月围攻拉巴斯，期间有20000人死亡。随着拿破仑战争期间西班牙王权的削弱，反对殖民统治的情绪高涨。
独立和随后的战争
独立斗争于1809年5月25日在苏克雷市开始，丘基萨卡革命（丘基萨卡当时是该城市的名称）被称为拉丁美洲自由的第一声呐喊。这场革命之后是7月16日的拉巴斯革命。1809.拉巴斯革命标志着与西班牙政府的彻底分裂，而丘基萨卡革命则以被拿破仑·波拿巴废黜的西班牙国王的名义建立了地方独立军政府。两次革命都是短暂的，都被总督辖区的西班牙当局击败，但次年西班牙裔美国人的独立战争在整个大陆肆虐。
玻利维亚在战争中被保皇派和爱国者多次俘虏和夺回。布宜诺斯艾利斯派出3次军事行动，但都被击败，最终仅限于保卫萨尔塔的国界。玻利维亚最终被从保皇党统治下解放出来，安东尼奥·何塞·德·苏克雷(AntonioJosédeSucre)元帅发起了一场北方战役，以支持西蒙·玻利瓦尔(SiónBolívar)的军事行动。经过16年的战争，共和国于1825年8月6日宣告成立。
1836年，安德烈斯·德·圣克鲁斯元帅统治下的玻利维亚入侵秘鲁，重新任命被罢免的总统路易斯·何塞·德·奥尔贝戈索将军。秘鲁和玻利维亚组成秘鲁-玻利维亚联邦，德圣克鲁斯是最高保护者。在联邦与智利之间的紧张局势之后，智利1836年12月28日宣战。1837年5月9日，阿根廷单独向联邦宣战。秘鲁-玻利维亚军队在联邦战争中取得了几次重大胜利：阿根廷远征军的失败和智利第一次远征军的失败。智利军队及其秘鲁叛军盟友无条件投降并签署了《保卡帕塔条约》。条约规定智利退出秘鲁-玻利维亚，智利归还被俘的邦联船只，经济关系正常化，联邦将向智利支付秘鲁的债务。然而，智利政府和民众拒绝接受和平条约。智利组织了对联邦的第二次进攻，并在永盖战役中击败了联邦军队。这次失败后，圣克鲁斯辞职流亡厄瓜多尔，随后秘鲁-玻利维亚联邦解散。
秘鲁重新独立后，秘鲁总统阿古斯丁·加马拉将军入侵玻利维亚。1841年11月18日，发生了deIngavi战役，玻利维亚军队击败了加马拉的秘鲁军队（在战斗中阵亡）。胜利后，玻利维亚从多条战线上入侵秘鲁。将秘鲁南部的玻利维亚军队驱逐出秘鲁；玻利维亚军队没有足够的兵力维持占领。在Locuba–Taa区，秘鲁士兵和农民在LosAltosdeChipe(Locuba)战役中击败了一个玻利维亚军团。在萨马区和阿里卡，秘鲁上校何塞·玛丽亚·拉瓦延组织了一支部队，成功击败了罗德里格斯·马加里尼奥斯上校的玻利维亚部队，并威胁到阿里卡港。在1842年1月7日的塔拉帕卡战役中，由指挥官胡安·布恩迪亚组建的秘鲁民兵击败了玻利维亚上校何塞·玛丽亚·加西亚率领的分遣队，后者在对峙中阵亡。玻利维亚军队于1842年2月离开塔克纳、阿里卡和塔拉帕卡，随后撤退前往莫克瓜和普诺。莫托尼和奥鲁里洛的战斗迫使占领秘鲁领土的玻利维亚军队撤离，并使玻利维亚面临反入侵的威胁。普诺条约于1842年6月7日签署，结束了战争。然而，两国之间的紧张气氛一直持续到1847年，直到和平与贸易条约的签署生效才有所缓和。
1843年玻利维亚三个主要城市的人口分别为：拉巴斯30万，科恰班巴25万，波托西20万。
19世纪早期至中期的政治和经济不稳定削弱了玻利维亚。此外，在太平洋战争（1879年-1883年）期间，智利占领了玻利维亚西南部自然资源丰富的广大领土，包括玻利维亚海岸。智利控制了今天的丘基卡马塔地区，毗邻丰富的salitre（硝石）田，以及玻利维亚其他领土中的安托法加斯塔港。
自独立以来，玻利维亚已将一半以上的领土割让给邻国。1909年通过外交渠道，失去了马德雷德迪奥斯河流域和亚马逊河普鲁斯河的领土，让给秘鲁25万平方公里。它也失去了阿卡州，在阿卡战争中很重要，因为该地区以生产橡胶而闻名。农民和玻利维亚军队进行了短暂的战斗，但在取得一些胜利后，面对与巴西全面战争的前景，它被迫在1903年，玻利维亚失去了这块富饶的领土。流行的说法是，玻利维亚总统马里亚诺·梅尔加雷霍（MarianoMelgarejo，1864-71年）用这片土地换取了他所谓的“一匹壮丽的白马”，而阿卡随后被巴西吞并。
19世纪后期，世界白银价格的上涨给玻利维亚带来了相对繁荣和政治稳定。